198725. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új penem származékok előállítására
1 HU 198725 B 2 22. példa f5R.6S) 6-Bróm-penem-3-karbonsav-(4-metoxi-benz í-észter előállítása |(IC) képié tű vc-5vttfet:~D?- DnértSl A 18. példa szerint előállított (23) oxálimid-vegyület szárított toluolos oldatát? egyénért ék trietil-foszfít toluolos oldatához a^juk 0 °C-on, majd az elegyet 1 órán át 50 °C-on melegítjük, így 26 mg (15) cím szerinti terméket kapunk. 23. péld 13ífe la i 6-Bróm-penem-3-karbonsav-(4-metoxi-benzil’ |-észter előállítása Í(1C) képletű vegyulet; D3 —D5 lépési A 18. példa szerint előállított (23) oxálimid vegyület szárított toluolos oldatát 5~egyenérték tetraetil-pirofoszfortittal 1 órán át 50 °C-on melegítve 20 mg cím szerinti (15) termékei kapunk. 24. példa 6- B róm-nene m-3- karbonsav- (4-metoxTEenziT)-észter"előállítása f(IC) képlettTvé^ gyulet; D3-D5 lépési A 18. példa szerinti előállított (23) oxálimidvegyület szárított toluolos oldatát 2TT °C-on 0,36 ml difenil-foszfonsav-metil-észterrel kezeljük, majd az elegyet 1 órán át 20 °C-on állni hagyjuk, és utána szílikagélen szűrjük. Etil-acetáltal való eluálás után az eluátumot bepároljuk, a maradékot toluolban oldjuk, és argongáz alatt 90 °C-on 2 órán át melegítjük. A bepárlas után kapott maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Az eluálást etil-acetát és hexán elegyevel végezve 22 mg cím szerinti (15) terméket kapunk. 25. példa J5R^Sr 6- Bróm-pe nem-3-karbonsav- (4-metoxi-benzilVészter előállítása f(lC)"lTépIetff~ve^ Suli] ........... 25a. példa: (3S,4R1 3-Bróm-4-(formil-tio)- 1-J l-(4-metoxi-benzil)oxi-karbonil-2-metil-prop-l-eml]-2- -azetidinon előáállítása [(XXIV) képletű vegyület; El lépés] A 2d. példa szerint előállított 1,00 g (11) diszulfidot 1,42 ml hangyasav-ecetsav-annídridet tartalmazó 40 ml diklór-metánban oldunk -20 "C-ra hűtjük argongáz alatt, és keverés közben 15 perc alatt, 0464 mg trirenil-foszfint adagolunk hozzá. A keverést további 20 percig —20 *C-on folytatjuk, ekkor 216 mg 4-(dimetil-amino)-piridint adunk hozzá és jégfürdővel hűtve további 1 órán át keverjük, majd aiklór-metánnal hígítjuk, és előbb 5%-os oUromsayoldattal, utána vízzel, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, ismét vízzel, majd telített konyhasóoldattal mossuk, és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószer vákuumban való eltávolítása után olajszerű formában kapjuk a cím szerinti (24) vegyilletet [(XXIV) képletű vegyület, ahol Rr4-pMB-csopori]. (CH2C12): 1790,1725,1685 cm"1. E terméket a szintézis következő lépésében tisztítás nélkül alkalmazzuk. 25b. példa: (3S,4R) 3-Bróm-4-(formil-tio)-l-[l-(4-metoxi-ben/il)oxi-oxalil)-2-azetidinon előállítása [(XXIII) képletű vegyület; E2 lépés] A 25a. példában Kapott (24) nyers terméket 100 ml etil-acetátban oldva —®C-ra hűtjük. és 2 órán át keverés közben ozonizált oxigént buborékoltatunk az oldaton át. Ezután 100 ml toluollal hígítjuk, és hideg, 7-es pH-ra beállított nátrium-hidrogén-szulfit oldattal, majd vízzel és utána telített konyhasóoldattal mossuk, és magnézium-szulfáton szárítjuk. Az így kapott óidat a (23) cím szerinti oxálimid-vegyületet tartalmazza |(XIU) képletű vegyület, ahol Rx pMB-csoport; megközelítőleg 20 ml térfogatra bepárol(5R,6S1 6- Bróm- pe nem- 3- karbonsav- (4- metoxi-benzil)-észter előállítása [(IC) képletű vegyület; D4 és D5 lépés] A 25b. példa szerint előállított oldathoz 0,835 ml trimetil-foszfitot adunk, s utána argongáz alatt 30 percig 95 °C-on melegítjük. Lehűtés után az oldatot közvetlenül egy 30 g szilikagélből készült oszlopra visszük, és az elualást gradiens módszerrel végezzük úgy, hogy olyan etu-acetátból és hexánból álló elegyeket alkalmazunk, amelyek 10-30% etil-acetátot tartalmaznak. így 159 mg hozammal színtelen olaj alakjában kapjuk a cím szerinti (15) vegyületet [(IC) képletű vegyület, ahol R3 hidrogénatom, és ft* pMB-csoport]. Az anyag dietil-éterrel megkristályosítnató. 26. példa (5R.ó$T~ 6-Bróm-penem-3-karbonsav-nátríum^eTőálírtása [(IC) képletű vegyület] 100 mg (15) vegyülethez (amelyet a 25c. példa szerint állítunk elő) 0,4 ml száraz diklór-metánt és 1,6 ml száraz, frissen desztillált anizolt adunk, majd —40 °C-ra hűtjük, és keverés közben egyszerre hozzáadunk 90 mg vízmentes alumíniumkloridot. Az elegyet 20 percig —40 °C-on keyer-Iük, majd 5 ml metil-izobutil-Keton (a továbbiakon; MIBK) és 5 ml víz keverékébe öntjük. Az erélyesen kevert oldat pH-értékét 1 mólos sósavoldattal 2,0-ra állítjuk, kovaföldön szűrjük, és az oldatlan részt 3 ml MIBK-val mossuk. A szerves réteget elkülönítjük, és a vizes réteget 3 ml MIBK-val extraháljuk. Az egyesített szerves oldatot 3 ml vízzel mossuk, utána ismét 5 ml vizet rétegezünk alá, és erélyes keverés közben a pH- értéket 0,1 mólos nátronlúgoldattal 7,0-ra állítjuk. A vizes réteget elkülönítjük, és a szerves fázist 3 ml vízzel ismételten extraháljuk. A vizes fázisokat egyesítjük, kis térfogatra Detöményítjük, és Biogel P2-n (kereskedelmi név) kromatografáljuk. Az eluáláshoz vizet alkalmazunk, és a megfelelő frakciókat liofilizáljuk. így halvány-rózsaszín, szilárd alakban 52 mg hozammal kapjuk a cím szerinti (25) nátriumsot [(IC) képletű ve-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 15
