198725. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új penem származékok előállítására
1 HU 198725 B 2 A találmány tárgya eljárás új penem-származékok előállítására. A 0.041.768A. számú publikált európai szabadalmi leírás (bejelentője a Beecham-cég, 1981. december 16-án publikálták) leírja az (A) általános képlett! 6-(szubsztituált metilén)-2-penemszármazékok, gyógyászati szempontból alkalmazható sóik, valamint in vivo körülmények között hidrolízisre hajlamos észtereit. Az (A) képletben R1 és R2 jelentése hidrogénatom vagy adott esetben szubsztituált szénhidrogén vagy Heterociklusos csoport: és R3 jelentése hidrogénatom vagy szerves csoport. Az alábbiakban mindvégig az (A) képletben feltüntetett gyűrűszámozást alkalmazzuk. E vegyületek antibakteriális hatásúak; gátolják a |3-íaktamáz enzimeket, és más /?-laktám antibiotikumokkal kombinálva szinergetikus hatást fejtenek ki. A 0.120.613A. számú publikált európai szabadalmi leírás (bejelentője a Beecham cég, 1984. október 3-án publikáltak) az (A) általános képletű vegyületeK olyan szűkebb csoportját (alcsoportját) ismerteti, amelyek az (A) általános képletű egyéb vegyüleleknél kedvezőbb hatásúak. Ez az alcsoport olyan (A) általános képletfl vegyületeket tartalmaz, ahol R1 és R2 közül az egyiknek a jelentése hidrogénatom, a másiknak a jelentése egy (B) általános képletű csoport, amelyben Ra jelentese valamilyen szubsztituens csoport; X1 jelentése oxigén- vagy kénatom, vagy = NRb általános képlett! csoport; R” hidrogénatomot, hidrokarbilcsoportot vagy nitrogén-védőcsoporlot jelent; és p értéke 0,1, 2 vagy 3. A 0.150.781A. számú publikált európai szabadalmi leírás ( bejelentője a Beecham cég, 1985. augusztus 7-én publikálták) az (A) általános képletű vegyületek olyan alcsoportját ismerteti, amelyek kedvezőbb /l-laktamáz-gátló hatásúak, és szinergetikus aktivitásuk van. Ezekben az (A) általános képletű vegyületekben R1 és R2 közül az egyiknek a jelentése hidro-Í;énatom, a másiknak a jelentése szubsztituálatan vagy szubsztituált, heteroatomként 1-3 nitrogénatomot tartalmazó, hattagú heteroaromás gyűrűs csoport, amely szénatomján kapcsolódik. A 0.154.132A. számú publikált európai szabadalmi leírás (bejelentője a Beecham cég, 1985. szeptember 11-én publikálták) további (A) általános képletű vegyületeket ismertet, amelyek az eddigieknél kedvezőbb /?-laktamáz-gátló és szinergetikus hatást mutatnak, -és amelyek (A) képletében R1 és R2 közül az egyiknek a jelentése hidrogénatom, a másiknak a jelentése szubsztituálatlan vagy szubsztituált, heteroatomként egy nitrogén-, oxigén- vagy kénatomot és adott esetben 1 — 3 nitrogénatomot is tartalmazó öttagú, heteroaromás gyűrűs csoport, amely szénatomján kapcsolódik. E vegyületek egyikét [közelebbről az (5R) (Zl-6-(l-metil-l,2,3-triazoI-4-il-metilén)penem-3-karbonsav (azaz egy (C) általános képletű vegyüld)], amelyben R1 l-metil-l,2,3-triazol-4- -il-csoportot és R2 hidrogénatomot jelent, analitikailag tiszta alakban, továbbá sóinak kristályos és hidratált alakjait konkrétabban ismerteti az EPA 0210814. számon közzétett európai szabadalmi bejelentés (amelyet 1986. július 21-én nyújtottak be). Az EPA 021006. számon közzétett európai szabadalmi bejelentés (amelyet 1986. július Síén nyújtottak oe), az (A) általános képletű vegyületek egy további csoportját írják le, ahol az (A) képletben R1 és R2 közül az egyiknek a jelentése hidrogénatom, a másiknak a jelentése szubsztituálatlan vagy szubsztituált, nemaromás heterociklusos csoport, amely szénatomján kapcsolódik. Az EPA 0231244. számon közzétett európai bejelentés az (A) általános képletű vegyületek ismét további csoportját ismerteti, amelyekben R* és R2 közül az egyiknek a jelentése hidrogénatom, a másiknak a jelentése szubsztituálatlan vagy szubsztituált, kondenzált, biciklusos heteroaromás csoport, amelynek mindkét gyűrűje ötvagy hattagú, és szénatomján kapcsolódik. Az (A) általános képletű vegyületek, valamint sóik és észtereik lehetnek két optikailag aktív alakban, és lehetnek racém keverékek. Az a vélemény áll fenn, hogy a (C) általános képletű vegyületek hatékonyabbak ahol a (C) képletben R\,R2 és R3 jelentése a fentiekben megadott. Úgy vélik továbbá, hogy az (A) és (C) általános Képletben R1 előnyösen szénhidrogén- vagy — még előnyösebben — heterociklusos csoport és R2 hidrogénatomot jelent. A fentebb idézett szabadalmi bejelentések közük az (A) általános képletű vegyületek, valamint sóik es észtereik előállítását; ezt úgy végzik, hogy egy (D) általános képletű, H — X2 összetételű vegyület elemeit elvonják (eüminálják) egy (E) általános képletű szerkezeti egységet tartalmazó penem-szarmazékból vagy penem-típusú köztitermékből (például valamilyen azetidinonszármazékból) — ahol az (E) képletben R' és R2 jelentése a fentiekben megadott; és X2 jelentése hidroxilcsoport vagy kilépő csoport — s így egy (F) általános képletű egységet tartalmazó vegyuietnez jutnak, amelyben R‘ és R2 jelentése a Fentiekben megadott, és abban az esetben, ha az így kapott vegyület — amely az (F) általános képletű egységet tartalmazza — valamilyen penem köztitermék, akkor azt (A) általános képletű penem-származékká, vagy annak valamilyen sójává vagy észterévé ismert módon átalakítják. A 0.003.960B1. számú közzétett európai szabadalmi leírás (bejelentője a Ciba-Geigy cég) a Eenem-származékok igen széleskörű csoportját özli — közöttük 6-haIogén-penem-származékokát is - konkrétan azonban nem írja le e vegyületeket. A 2.042.514. és 2.042.515A. számú publikált nagy-britannlaí szabadalmi leírások (mindkettőnek a bejelentője a Bristol-Myers cég), továbbá a 0.087.792. és 0.115.308A. számú publikált európai szabadalmi leírások (mindkettőnek a bejelentője a Merck cég) 2-szubsztituált 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 * 55 6C 65 2
