198725. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új penem származékok előállítására
1 HU 198725 B 2 pcncm-származékok igen nagy csoportjait ismertetik — közöttük a megfelelő 6-halogén-pcnemszármazékokat is - és a két utóbbi szabadalmi bejelentés a megfeleld 6,6-dihalogén-penemszármazékokat is leírja, e halogén-penem-származékok konkrét ismertetése azonban ezekből is hiányzik. A 2.124.614B. számú közzétett nagy-britanniai szabadalmi leírás (Farmitalia) penemszármazékok olyan csoportját ismerteti, amelyek 3- as helyzetben különlegesen védett karboxilcsoportot tartalmaznak. Ez a bejelentés is magában Foglalja a megfeleld 6-halogén-penem-származékokat, konkrétan azonban ez a bejelentés sem írja le azokat. A 0.150.984A. számú publikált európai szabadalmi leírás (bejelentője a Pfizer cég) leírja többek között a (G) általános képletű penicillánsavbrómhidrin-származékokat, ahol Rc jelentése hidrogénatom vagy különböző, konkrétan meghatározott acilcsoportok egyike; Rd és Re közül az egyiknek a jelentése hidrogénatom, a másiknak a jelentése számos, konkrétan meghatározott szerves csoport egyike; Rf jelentése hidrogénatom, valamilyen - konkrétan meghatározott — karboxil-védőpsoport, vagy in vivo körülmények között hidrolízisre hajlamos észtercsoport; és n értéke 0, 1 vagy 2. A jelen találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű új vegyületek előállítására — ahol az (I) képletben X jelentése halogénatom; Y jelentése hidrogén- vagy halogénatom, vagy talános képletű csoport, amelyben Z jelentése hidroxil- vagy 1 — 4 szénatomos alkanoil-oxicsoport; R12 jelentése N-l — 4 szénatomos alkil-tiazolil-csoport: R3 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomus alkil-, fenil-, furil-, piridil-, 2-1 — 4-szénatomos alkil-5-tetrazolil-, l,5-di(l —4 szénatomos alkil)pirazolil- vagy -imidazolil-csoport; R4 jelentése hidrogénatom, 1 - 4 szénatomos alkoxi-benzil-, fenoxi-1 —4 szénatomos alkilvagy 2,2,2-triklór-etil-csoport vagy karboxicsoporttal sóképzésre alkalmas ion. A "halogénatomon" az alábbiakban klór-, bróm-, jód- vagy fluoratomot értünk. Az a vagy Y belűszimbólummal jelölt halogénatom lehet bróm-, klór-, jód- vagy fluoratom, előnyösen klór- vagy jódatom, különösen brómatom. Amint az alábbiakból világosan látható, az (I) általános képletű vegyületek (a továbbiakban adott esetben: a találmány szerinti vegyületek) egyik szűkebb csoportjában Y jelentése nalogénatom, vagy - különösen — hidrogénatom. A találmány szerinti vegyületek e szűkebb körébe tartoznak elsősorban azok a vegyületek, amelyek (I) általános képletében Y jelentése hidrogénatom, és X brómatomot jelent; ebben az esetben a brómatom előnyösen 6o-helyzetű (ezt 6S-helyzetnek is nevezzük), azonban 6/7- nelyzetben is lehet (ez utóbbit 6R-helyzetnek nevezzük), ilyen vegyületek például azok is, amelyekben Y hidrogénatomot és X klóratomot jelent, amelyek előnyösen a 6a-helyzetben kapcsolódnak; valamint ilyen vegyületek azok is, amelyekben X és Y jelentése egyaránt brómatom. A találmány szerinti vegyületek egy második, szűkebb csoportjában Y egy (II) általános képletű szerkezeti egységet jelent. E vegyületekben X halogénatomként 6a- vagy 6/7-helyzetű lehet. A (II) általános képletű csoportban Z jelentése hidroxil- vagy acetil-oxi-csoport és R“jelentése N-metil-1,2,3-triazolil-csoport. Az (I) általános képletben R3 jelentése nidrogénatom (metil-? fenil-, furil-. piridil-, 2-metil-5- tetrazolil-, 1,5-dimetil-pirazolil- vagy 2-imidazolil-csoport), R3 jelentéseire példák találhatók a 2.102.798A. számú publikált nagy-britanniai szabadalmi leírásban (bejelentője a Hoechst cégi, a 0.099.059A. számú publikált európai szabadalmi leírásban (bejelentője a Hoechst cég) és a 0.148.128A. számú közzétett európai szabadalmi leírásban. R3 előnyösen hidrogénatomot jelent. Az (1) általános képletben a penemgyűrű 3-as helyzetében elhelyezkedő -CO2R4 szubsztituens szabad karboxilcsoport vagy annak valamilyen sója vagy észtere lehet. A sok és észterek lehetnek gyógyászati szempontból elfogadhatók, a közbenső termékek esetében azonban ez nem szükséges, és célszerűen karboxil-védőcsoportok is lehetnek. A gyógyászati szempontból elfogadható észterek célszerűen olyan gyógyászati szempontból elfogadható vegyületek, amelyek in vivo körülmények közötti hidrolízisre hajlamos észtercsoportokat tartalmaznak (ezeket "metabolizáló észtereknek" is nevezik); ezek olyan észterek, amelek az emberi szervezetben a megfelelő savvá vagy annak valamilyen sójává hidrolizálnak. Ezek az észterek úgy követhetők nyomon, hogy egy vizsgálati állatnak orálisan vagy intravénásán adagoljuk, majd megvizsgáljuk az állat testfolyadékait, hogy tartalmazza-e az észternek megfelelő savat vagy annak sóját. In vivő hidrolízisre hajlamos észtercsoportokként például célszerű a 4-metoxi-benzil-, fenoxi-etil- és 2,2,2-triklór-etil-csoport alkalmazása. Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászati szempontból elfogadható sóiként célszerű például a 3-karboxil-csoport következő sóinak az alkalmazása: fémsók, így az alumínium-, alkálifém- (például nátrium- vagy kálium-), alxáliföldfém- (például kalcium- vagy magnézium-)-sók; ammóniumsók, szubsztituált ammóniumsók, így a rövid szénláncú alkil-aminok (például a trietüamin), a hidroxi-(rövid szénláncú alkil)aminok (például a 2-hidroxi-etil-amin), a dietanolamin vagy trietanolamin, cikloalkil-aminok (például a diciklohexil-amin) valamint a prokain, továbbá a dibenzil-amin, N,N-dibenzil-etilén-diamin, 1- -efenamin. N-etil-piperidin, N-benzil-fl-fenetij-amin, denidroabietil-amin, N,N’-bisz(hidroabietil)etilén-diamin, valamint piridin-típusú bázisok (például a piridin, kolliain és a kinolin), és egyéb olyan aminok, amelyeket mindeddig fcl-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
