198723. lajstromszámú szabadalom • Eljárás makrolid vegyületek és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 198723 B 2 Ha magát a savat használjuk, akkor a reagáltatást előnyösen egy dehidratálószer, például diciklohexií-karbodiimid (DCC), etil-polifoszfát (PPE), mezitUén-szulfonil-triazoUd (MST), ptoluol-szulfonsav vagy kénsav, különösen előnyösen DCC jelenlétében hajtjuk végre. A dehidratálószer mennyisége rendszerint 1 — 5 mólekvivalens, előnyösen 1,5 — 4 mólekvivalens. Ha DCC-t használunk, akkor a reagáltatást célszerűen katalitikus mennyiségű bázis, például piridin vagy 4-pirrolidino-piridin jelenlétében hajtjuk végre. Ha a sav reakcióképes származékát használjuk, akkor a reagáltatást előnyösen egy bázis, különösen előnyösen egy szerves bázis, például trietil-amin, N,N-dimetil-anilin, piridin, 4-(dimetilamino)-piridin, l,5-diaza-biciklo/4.3.0/non-5-én (DBN) vagy l,8-diaza-biciklo/5.4.0/undec-7-én (DBU) jelenlétében hajtjuk végre. A bázist rendszerint 2-8 mólekvivalens mennyiségben használjuk. Ha a B. lépésben kapott reakciólermék szililcsoportot hordoz mint védőcsoportot, könnyen eltávolítható az 5-hidroxilcsoporttá való visszaalakítás céljából. Az eltávolítást végezhetjük egy híg ásványi savat, például híg hidrogén-kloridot vagy híg kénsavat; egy szerves savat, például hangyasavat vagy ecetsavat; p-toluol-szulfonsav és letrabulil-ammónium-fluorid keverékét vagy hidrogén-fluorid és piridin keverékét használva. Ezek közül a híg sósav, továbbá a hidrogén-fluorid és a piridin elegye előnyös. A savat rendszerint fölöslegben használjuk, előnyösen 2-100 mólekvivalens mennyiségben, A védőcsoport lehasítását előnyösen oldószer jelenlétében hajtjuk végre. Az oldószer minősége nem lényeges, feltéve, hogy a reakcióra nem hat károsan. A célszerűen alkalmazható oldószerek közé tartoznak alifás vagy aromás és adott esetben halogénezett szénhidrogének, például a hexán, pelroléler, benzol, toluol, kloroform, metilén-klorid vagy diklór-etán; éterek, például dietil-éter, tetrahidrofurán, dioxán vagy dimetoxietán; alkoholok, például metanol vagy elanol; nitrilek, például acetonitril vagy propionitril; és ezeknek az oldószereknek az elegyei. A reakció széles hőmérséklettartományban végbemegy és így a pontos hőmérséklet nem lényeges jellemző. Általában azonban célszerűen — 20 °C és +70 °C közötti hőmérsékleten, előnyösebben -10 °C és + 30 °C közötti hőmérsékleten dolgozunk. A reakcióidő számos tényezőtől függően változhat; általában azonban 30 perc és 24 óra, előnyösen 30 perc és 6 óra közötti idő elegendő lehet. Az R3 helyén hidrogénatomot hordozó (I) általános képletű vegyületek kívánt esetben utólagosan észterezhetők egy karbonsavval vagy szénsavval vagy ezek valamelyik reakcióképes származékával az 5-hclyzetben észterezett termék előállítása céljából. A reakciósorozat lépéseinek befejezése után a képződött terméket a reakcióelegyből szokásos módon különítjük el és kívánt esetben hagyományos módon további tisztításnak vetjük alá, például különböző kromatográfiás módszerekkel, elsősorban oszlopkromatografálással. Egyes esetekben az (I) általános képletű vegyületeket termékelegyek formájában kapjuk, nincs azonban mindig szükség az egyes vegyületek elkülönítésére. A kiindulási (II) általános képletű vegyületek ismert vegyületek vagy pedig a szakirodalomból ismert módon állíthatók elő. Vonatkozó szakirodalmi publikációként utalunk az 1.390.336. számú brit szabadalmi leírásra, a 57 — 120589. számú japán közrebocsátási iratra (kokai), a J. Am. Chem. Soc., 103. 4216 (1981) számú szakirodalmi helyre, a 4.199.569. és 4.289.760. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokra, a 2.166.436. számú brit szabadalmi leírásra, a 215.654. számú európai szabadalmi leírásra, a 904.709. számú belga szabadalmi leírásra, a 32.034. számú amerikai újra kiadott szabadalmi leírásra ("reissue"), a 4.457.920. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásra és a 2615. számú európai szabadalmi leírásra. Az R3 helyén hidrogénatomot tartalmazó vegyületeknek R3 helyén a fentiekben említett csoportok valamelyikéi tartalmazó vegyületekké való átalakítására szokásos módszereket alkalmazhatunk. Az átalakítást előnyösen az A. és B. lépések végrehajtását megelőzően foganatosítjuk. Az 5-hidroxilcsoport metilezését például a 237.341. számú európai szabadalmi leírásban ismertetett módon hajthatjuk végre. Az 5-hidroxilcsoporlnak egy védőcsoporttal, például számcsoporttal való megvédését úgy hajthatjuk végre, hogy egy szilil-halogeniddel oldószerben és előnyösen egy bázis jelenlétében hajtjuk végre a reagáltatást. A szililezéshez használt oldószer vonatkozásában nincs megkötés feltéve, hogy a reakció során közömbösen viselkedik. Az e célra előnyösen használható oldószerek közé tartoznak szénhidrogének, például a hexán vagy a benzol; klórozott szénhidrogének, például a metilén-klorid vagy a kloroform; éterek, például a dietil-éter; és poláros oldószerek, például a tetrahidrofurán, acetonitril, dimetil-formamid, dimetil-acetamid, dimetil-szulfoxid vagy a piridin. Az előnyös szililezőszerekre példaképpen az Si(R’)(R”)(R”’)Z általános képletű vegyüleleket - a képletben R’, R” és R’” egymástól függetlenül 1 - 4 szénatomot tartalmazó alkil-, benzil- vagy fenilcsoportot jelent és Z jelentése halogénion vagy más alkalmas kation — említhetjük. Az előnyös szililezőszerekre példaképpen a trialkil-szilil-kloridokat, triaril-szilil-kloridokat és a szilil-trifluor-metán-szulfonátokat említhetjük. A szililezést jellegzetesen bázis jelenlétében hajtjuk végre. A bázis milyensége nem lényeges, de általában a szerves bázisok előnyösebbek a szervetlen bázisoknál. A hasznosítható bázisokra példaképpen megemlíthetjük a lílium-szulfidot, imidazoll, piridint, trietil-amint és dimetil-amino-piridint, különösen az imidazolt. Egyes szililezőszerek, például a hexametil-diszilazán és a dietil-lrimetil-szilil-amin egyidejűleg mint szililezőszer hatnak és saját maguk bázist is képeznek, így jó eredményekkel használhatók. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
