198723. lajstromszámú szabadalom • Eljárás makrolid vegyületek és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 198723 B 2 Ebben a táblázatban: BMS: terc-butil-dimetil-szililcsoport, alfa: alfa-L-oleandrozil-alfa-L-oleandrozil--oxicsoport, DMB; 1,3-dimetiI-l-butenilcsoport. A táblázatban felsorolt vegyületeket a következőképpen nevezzük: 1. 26-(3-Metil-2-butenoil-oxi)-milbemicin A3 2. 26-(3-Metil-2-pentenoil-oxi)-milbemicin A3 3. 26-(3-Melil-2-butenoi!-oxi)~mUbemicin A3 4. 26-(3-Metil-2-pentenoil-oxi)-milbemicin A3 5. 26-(2-ButenoU-oxi)-milbemicin A4 6. 26-(2-Metil-2-butenoil-oxi)-milbemicin A4 7. 26-(2-Hexenoil-oxi)-milbemicin A4 8. 26-(4-Metil-2-pentenoil-oxi)~milbemicin A4 9. 26-(3-Hexenoil-oxi)-milbemicin A4 10. 26-(4-Pentenoil-oxi)-milbemicin A4 11. 26-(Cinnamoil-oxi)-milbemicin A4 12. 26-(4-Klór-cinnamoil-oxi)-milbemicin A4 t 13. 5-(0-terc-Butil-dimetil-szilil)-2-(3-metil-2-butenoil-oxi)-milbemicin A4 14. 5-(0-Propionil)-2-(3-metil-2-butenoil-oxi)-milberaicin A4 15. 5-(OEtoxi-karbonil)-2-(3-metil-2-butenoil-oxi)-milbemicin A4 16. 26-(3-Metil-2-butenoil-oxi)-milbemicin D 17. 26-(3-Metil-2-butenoil-oxi)-ivermektin Bla 18. 26-(3-Metil-2-butenoil-oxi)-avermektin Bla 19. 23-Dezoxi-26-(3-metil-2-bulenoil-oxi)-S-541A 20. 26-(3-Metil-2-butenoil-oxi)-S-541A 21. 23-Oxo-26-(3-metil-2-butenoil-oxi)-S-541A. Ezek közül a vegyületek közül előnyösek az 1., 2., 3., 4., 7., 8., 10., 11., 14., 15., 16., 17., 18., 19., 20. és 21. számú vegyületek és különösen előnyösek az 1., 2., 3., 4., 16., 17., 18., 19., 20. és 21. számú vegyületek. Az (I) általános képletű vegyületek az 1. reakcióvázlatban bemutatott módon, az A. és B lépésben állíthatók elő. Az 1. reakcióvázlatban -XY és R1 — R4 jelentése a korábban megadott. Az A. lépésben tehát a 4-metilcsoportot, azaz a milbemicin-molekula 4-helyzetében kapcsolódó metilcsoportot szelektív oxidálásnak vetjük alá és így 4-hidroxi-metilcsoporttá alakítjuk át. Ez a reakció nunt "Sharpless reakció" vagy "Sharpless oxidáció" ismeretes, és szelén-dioxiddal és terc-butil-hidroperoxiddal végrehajtott allil-oxidációként fogható fel. A Sharpless reakciót már korábban is alkalmazták a (II) általános képletű makrolidok mint típus esetében. Ilyen vonatkozásban utalunk a 74758. számú európai szabadalmi leírásra és a 237.341. számú európai szabadalmi leírásra. Az A. lépés tehát az ezekben a leírásokban ismertetett körülményekhez hasonló körülmények között hajtható végre. Az A. lépésben tehát valamely (II) általános képletű vegyület 4-metilcsoportját terc-butilhidroperoxiddal oxidáljuk katalitikus mennyiségű szelén-dioxid jelenlétében, amely vegyület oxidálja a 4-metilcsoportot 4-hidroxi-metilcsoporttá és maga redukálódik. A terc-bulil-hidroperoxid visszaoxidálja a redukálódott szelénvegyületet szelén-dioxiddá további oxidálás céljából. Ilyen módon csak csekély, katalitikus menynyiségű szelén-dioxidra van szükség. A reagáltatást olyan közömbös oldószerben hajtjuk végre, amely nem érzékeny oxidációra. Előnyösen metilén-kloridot használunk, bár használhatunk etil-acetátot, letrahidrofuránt és más oldószereket is. A reakcióhőmérséklet nem lényeges, például 0 °C és 50 °C közötti lehet. Előnyösen szobahőmérsékleten dolgozunk. A reakció általában 1—48 órán belül teljes, és az előnyös reakciókörülmények között jellegzetesen mintegy 24 órás reakció elégségesnek bizonyul A (II) általános képletű vegyületeknél az R3 csoport előnyösen metilcsoport, hidroxi-védőcsoport vagy észterképző karbonsav vagy szénsav maradéka, amely mint védőcsoport funkcionál. Ha a (II) általános képletű vegyületben és ezáltal a (III) általános képletű köztitermékben R3 hidrogénatomot jelent, akkor előnyösen ezt a hidrogénatomot az említett csoportok valamelyikévé alakítjuk át a B. lépés végrehajtását megelőzően, a korábbiakban ismertetett módszerek valamelyikével. A B lépés során a (III) általános képletű köztitermék 26-helyzetű hidroxilcsoportját valamely R2COOH általános képletű karbonsavval — a képletben R2 jelentése a korábban megadott — vagy ennek valamelyik reakcióképes származékával észterezzük önmagában ismert módon. Az R2COOH általános képletű karbonsavak reakcióképes származékaiként használhatunk például savhalogenidekel, így például savkloridot, savbromidot vagy savjodidot; savanhidrideket; vegyes savanhidrideket; reakcióképes észtereket, így például pentaklór-fenilésztereket vagy 4-nitro-fenilésztereket; és reakcióképes savamidokat. A B. lépést előnyösen oldószer jelenlétében hajtjuk végre. Az oldószer minősége nem lényeges, feltéve, hogy a reakciót nem befolyásolja károsan. Az alkalmazható oldószerek közé tartoznak alifás vagy aromás, adott esetben halogénezett szénhidrogének, így például hexán, petroléter, benzol, toluol, xilol, kloroform, metilénklorid vagy klór-benzol; éterek, így például dietil-éter, tetrahidrofurán vagy dioxán és észterek, így például a metil-acetát vagy az etil-acetát. A reakció széles hőmérséklettartományban végbemegy, a konkrét esetben alkalmazott hőmérséklet nem lényeges jellemző. Célszerűen 0 ®C és 100 °C, előnyösen 20 °C és 50 °C között dolgozhatunk! A reakcióidő számos tényezőtől függően változhat, általában azonban 30 pere és 3 óra közötti idő elégségesnek bizonyulhat. Egy mól (III) általános képletű vegyületre vonatkoztatva általában I —10 mólekvivalens, előnyösebben 1,5—4 mólekvivalens savat vagy ennek reakcióképcs származékát használjuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
