198723. lajstromszámú szabadalom • Eljárás makrolid vegyületek és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 193723 B 2 UV abszorpciós spektrum: Amax (CH3OH) mn (E1%, cm’’): 230 (váll), 238 (990), 252 (váll). IR abszorpciós spektrum: i/max (KBr) cm'1: 3450, 2950, 1715, 1650, 1450, 1380, 1330, 1270, 1220, 1180, 1160, 1140, 1090, 1080, 1050, 1020, 990,940,850. Proton magmágneses rezonancia spektrum (CDCI3, 270 MHz): 1,90 (3H, szinglett, transz-CH3-C(CH3) = CH-COO-), 2,15 (3H, szinglett, cisz-CH3~C(CH3) = CH-COO-), 3,27 (1H, kvartettek dubblettje, C25H), 4,00 (1H, dublett, J = 6Hz, C6H), 4,65-4,90 (4H, multiple«, C26H,C27H). Elektronbombázásos tömegspektrum: m/Z = 626 (M + ), 558, 526, 508, 400,181,153. Nagynyomású folyadékkromatográfia (továbbiakban: HPLC) retenciós idő: 13,4 perc (a Senshu Co. ODS H-2151 márkanevű 6.150 mm méretű oszlopa: eluálószer 80% acetonitril és 20% víz elegye: átfolyási sebesség 1,5 ml/perc detektálás ibolyántúli fénnyel 240 nm-nél. A továbbiakban is ezeket a körülményeket alkalmazzuk). milbemicin up Elemzési eTedmények (%): C = 67,04, H = 8,01. " Molekulatömeg: 628Összegképlel: C36H5209 Fajlagos forgatóképesség [a]23 = +118,3° (c= 1,0, kloroform) UV abszorpciós spektrum: Amax (CH3OH) nm (Ei%, cm *): 238 (750), 244 (810), 253 (váll) IR abszorpciós spektrum i/max (KBr) cm'1: 3500, 2950, 1740, 1710, 1450, 1380, 1330, 1290, 1180,1120,1090,1050,990. Elektronbombázásos tömegspektrum: m/Z = 628, 556, 548, 525, 400, 382, 329,181,153. HPLC retenciós idő: 14,6 perc milbemicin an Elemzési eTedmények (%): C = 67,41, H =8,12. Molekulatömeg: 640 Összegképlet: C3-7H52O9 Fajlagos forgatóképesség [a]23 = +91,6® (c = 0,89, CHCI3) UV abszorpciós spektrum: Amax (CH3OH) nm (E1%, cm'1): 230 (váll), 237 (805), 245 (795), 253 (váll). IR abszorpciós spektrum: i/max (KBr) cm'1: 3500, 2950, 1720, 1650, 1450, 1380, 1340, 1310, 1270, 1210, 1180, 1140, 1115, 1095, 1050, 990, 960,940, 860. Proton magmágneses rezonancia spektrum (CDCI3, 270 MHz): 1,07 (3H, triple«, CH3CH2- -C(CH3) = CH-COO ), 2,16 (3H, szinglett, CH3- -C(C2H5)=CH-COO), 3,27 (1H, kvartettek dublettje, C^H), 4,00 (1H, dublett, J = 6Hz, C6H), 4,65 - 4,90 (4H, multiple«, C26H, C27H). Elektronbombázásos tömegspektrum: m/Z = 640 (M + ), 526, 508, 276,181,153. HPLC retenciós idő: 16,4 perc. milbemicin a u Elemzési eredmények (%): C = 67,62, H = 7,84 Molekulatömeg: 650 összegképlet: C37H52O9 Fajlagos forgatóképesség [a]23 = +96,1* (c = 1,14, CHCI3) UV abszorpciós spektrum: Xmax (CH3OH) nm (E1%, cm'1): 230 (váll), 237 (800), 244 (810), 253 (váll). Proton magmágneses rezonancia spektrum (CDCI3, 270 MHz): 3,09 (1H, triplettek dublettje, J = 2,4, 9,3Hz, C^H), 4,00 (1H, dublett, J = 6,6Hz, C6H), 4,64-4,88 (4H, multiple«, C26H, C27H), 5,81 (1H, széles szinglett, C3H). IR abszorpciós spektrum: wmax (KBr) cm"1: 3450, 2950, 1720, 1650, 1450, 1380, 1340, 1270, 1220, 1180,1140,1100,1060,1030,990,960, 860. Elektronbombázásos tömegspektrum: m/Z = 640, 540, 522, 276, 263,195,167. HLPC retenciós idő: 18,0 perce. milbemicin ais Molekulatömeg: 642 Összegképlet: C37H5409 Elektronbombázásos tömegspektrum: m/Z = 642, 555, 540, 414, 396, 385, 256, 314, 264, 245, 195,167. HPLC retenciós idő: 19,6 perc. 2. példa 5-(0-terc-butil-dimetil-szilil)-milbemicin 034 (13. vegyület) 319,3 mg 26-hidroxi-5-(0-terc-butil-dimetil-szililj-milbemicin A4 10 ml metilén-kloriddal készült, 0 °C-ra lehűtött oldalához hozzáadunk 150 j*l piridint és 200 /il 3-metil-2-butenoil-kloridol, majd az így kapott reakcióelegyet 30 percen ál keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatba öntjük, majd metilén-kloriddal extrahálást végzünk. Az extraktumot vízmentes magnéziumszulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. így 326,2 mg (91%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk. Tömegspektrum (El-módszer, m/z): 754 (M + ), 736, 715, 697,654, 636, 597, 589. Proton magmágneses rezonancia spektrum (270 MHz, CDCI3, 6 ppm): 0,11 (3H, szinglett, SiCH3), 0,13 (3H, szinglett, SiCH3), 3,07 (1H, triplettek dublettje, J = 2,4, 9,3Hz, C25H), 3,85 (1H, dublett, J=5,6Hz, C6H), 5,78 (1H, színg!ett, C3H). 3. példa Milbemicin <» 34 (3. vegyület) 302,8 mg 5-(0-ierc-butil-dimetil-szilil)-milbemicin a 14 15 ml acetonitrillel készült, 0®C-ra lehűtött oldalához hozzáadunk 2,5 ml 68%-os, piridinnel készült hidrogén-fluorid-oldatot, majd az így kapott reakcióelegyet 2,5 órán át keverjük és ezután mintegy 300 mg kálium-karbonátot és vizet adunk hozzá a megadott sorrendben. Ezt követően kloroformmal extrahálást végzünk, majd az extraktumot vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, 232,2 mg (90%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapva, amelynek tulajdonságai az 1. pél-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 13
