198723. lajstromszámú szabadalom • Eljárás makrolid vegyületek és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 198723 B 2 da szerint előállított milbemicin a 14 tulajdonságaival megegyezőéit. 4. példa 26-(2-Butenoil-oxi)-milbemicin A4 (5. vegyüld) 150 mg 26-hidroxi-5-(0-terc-butil-dimetil-szilil)-milbemicin A4 2 ml metilén-kloriddal készült, 0 ®C-ra lehűtött oldatához hozzáadunk 24 pl piridint és 39 pl 2-butenoil-kloridot, majd az Így kapott reakcióé legyet szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióé legyet jeges vízbe öntjük, majd etil-acetáttal extrahálást végzünk. Az extraktumot vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot feloldjuk 4 ml acetonitrilben, majd a kapott oldatot 0 °C-ra lehűtjük. Az oldathoz ezután hozzáadunk 0,5 ml 68%-os, piridinnel készült hidrogén-fluorid-oldatot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1,5 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet jeges vízbe öntjük, majd etil-acetáttal extrahálást végzünk. Az extraktumot telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot preparatív vékonyrétegkromatográfiásan tisztítva 66,5 mg mennyiségben (48%) a cím szerinti vegyületet kapjuk. Tömegspektrum (El-módszer, m/z): 626 (M + ), 540, 522, 414, 264, 245,191,167,151. Proton magmágneses rezonancia spektrum 8270 MHz, CDCI3, 6 ppm): 1,99 (3H, dublettek dublettje, J = 6,9, 1,6Hz, CH-CH3 = CH-COO-), 3,08 (1H, triplettek dublettje, J = 2,4,9,3Hz, C25-H), 4,84 (1H, dublett, J = 13,3Hz, C26H), 5,87 (1H, dublettek kvartettje, J = 1,6, 15,3Hz, CH-CH3 = CH-COO), 7,03 (1H, dublettek kvartettje, J - 6,9,15,3Hz, CH-CH3 = CH-COO-). 5. példa 26-(3-Metil-2-butenoil-oxi)-milbemicin D (16. vegyület) 177,3 mg 26-hidroxi-5-(0-terc-butil-dimetil-szilil)-milbemicin D és 0,1 ml piridin 15 ml metilén-kloriddal készült oldatához 0 °C-on hozzáadunk 0,15 ml 3-metil-2-butenoil-kloridot, majd az így kapott reakcióelegyet 2 órán át keverjük. A reakcióelegyet ezt követően telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatba öntjük, majd metilén-kloriddal extrahálást végzünk. Az extraktumot vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot feloldjuk 10 ml acetonitrilben, majd a kapott oldatot 0 °C-ra lehűtjük és hozzáadunk 1 ml 68%-os, piridinnel készült hidrogén-fluorid-oldatot. Az így kapott reakcióelegyet 2 órán át keverjük, majd telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatba öntjük. Etil-acetáttal végzett extrahálás után az extraktumot vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfíásan tisztítjuk, 144,7 mg (86%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapva. Tömegspektrum (El-módszer, m/z): 654 (M + ), 618, 554, 428,410, 356. Proton magmágneses rezonancia spektrum (270 MHz, CDC13, 6 ppm): 3,07 (1H, széles, dublett, J * 7,7Hz, C^H), 4,48 (1H, széles dublett, J *= 4,0Hz, CSH), 4,68 (1H, dublett, J - 14,7Hz, C26H), 4,79 (1H, dublett, J - 14,7Hz, C2í,H). A következőkben felsorolt vegyületeket a 2-5. példákban ismertetett módszerek szerint állíthatjuk elő. 6. példa 26-(2-Metil-2-butenoil-oxi)-milbemicin A4 (6. vegyület) Tömegspektrum (El-módszer, m/z): 640 (M + ), 604, 540, 522,414. Proton magmágneses rezonancia spektrum (270 MHz, CDC13, í ppm): 1,80 (3H, dublett, J = 7,2Hz, CH3-CH = C(CH3)-C00-), 1,85 (3H, singulett, CH3-CH = C(CH3)-COO-), 3,08 (1H, triplettek dublettje, J = 2,4, 9,3Hz, C^H), 4,73 (1H, dublett, J -13,7Hz, C26H). 7. példa 26-(2-Hexenoil-oxi)-milbemicin A4 (7. vegyüld) Tömegspektrum (El-módszer, m/z): 654 (M + ), 618, 522, 504, 414, 396. Proton magmágneses rezonancia spektrum (270 MHz, CDC13, S ppm): 0,93 (3H, triple«', J = 7,3Hz, CH-CH3CH2CH = CH2-COO), 4,02 (1H, dublett, J = 13,3Hz, C26H), 4,86 (lH, dublett, J = 13,3Hz, C26H), 7,01 (1H, dublettek triplettje, J - 6,9,15,7Hz, C3HrCH = CH-COO-) 8. példa 26-(4-Metil-2-pentenoil-oxi)-milbemicin A4 (8. vegyület) Tömegspektrum (El-módszer, m/z): 654 (M + ), 618, 522, 414, 396. Proton magmágneses rezonancia spektrum (270 MHz, CDC13, 6 ppm): 1,07 (6H, dublett, J = 6,9Hz, (CH3)2CH-CH»CH-COO-), 3,08 (1H, triplettek dublettje, J = 2,4, 9,3Hz, C^H), 4,72 (1H, dublett, J = 13,3Hz, C26H), 4,86 (1H, dublett, J = 13,3Hz, C26H), 6,99 (1H, dublettek triplettje, J«6,5, 15,7Hz, (CH3)2CH-CH «CH-COO-). 9. példa 26-(3-Hexanoil-oxi)-milbemicin A4 (9. vegyület) Tömegspektrum (El-módszer, m/z): 654 (M + ), 414,279,195,167. Proton magmágneses rezonancia spektrum (270 MHz, CDC13, í ppm): 3,07 (2H, dublett, J-6,4Hz, CH-C), 4,68 (1H, dublett, J~ 12,9Hz, C26H), 4,79 (1H, dublett, J - 12,9Hz, C26H) 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 14
