198722. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-(benzopiráno- és tiopiráno-pirazolil)-3-oxo-propionitrilek és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 198722 B 2 gyülctek körébe tartozó (VI) általános képletül vegyületet - ahol X, Rj, R2, R3 R4 jelentése a fenti és Z 2-5 általános karbalkoxicsoportot jelent — egy (VII) általános képletű vegyülettel — ahol Ra és Rb jelentése a fenti - reagáltatunk, és így olyan (I) általános képletű vegyületet kapunk, ahol O jelentése a általános képletű csoport, ahol Ra és Rb a fentebb megadott jelentésű; és — kívánt esetben - az (I) általános képletű vegyületet gyógyszerészetileg elfogadható sóvá alakítjuk át. Ha Y a karboxilcsoport reakcióképes származékát jelenti, úgy például halogén-karbonil-csoport, előnyösen klór-karbonil-csoporl, vagy (C2- C7)alkoxi-karbonilcsoport, előnyösen (C2- Cjjalkoxi-karbonil-csoport lehet. A (II) általános képletű vegyületet — ahol Y karboxilcsoportot jelent -a (III) általános képletű vegyülettel például kondenzálószer, mint dietil-ciano-foszfonát, valamint bázis, mint trietil-amin jelenlétében reagáltatjuk, közömbös oldószerben, mint dimetilformamidban, mintegy 0 °C és 50 °C közötti hőmérsékleten. A (II) általános képletű vegyület — ahol Y a karboxilcsoport reakcióképes származékát jelenti -(III) általános képletű vegyülettel való reakcióját például erős bázis, mint nátrium-hidrid, kálium-terc-butoxid, tallium-etoxid jelenlétében hajtjuk végre, közömbös oldószerben, mint 1,2- dimetoxi-etánban, dioxánban, dimetil-formamidban, mintegy 0 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten. A (IV) általános képletű vegyület reakcióját (V) vagy (Va) általános képletű vegyülettel például bázis, mint nátrium-hidrid vagy trietil-amin jelenlétében, közömbös oldószerben, mint toluolban, dioxánban, tetrahidrofuránban, dimetilformamidban hajtjuk végre, mintegy 0 °C és 100 “C közötti hőmérsékleten. A (VI) áltaános képletű vegyületekben Z jelentése (C2-C5)alkoxi-karbonil-, előnyösen (C2- C^jalkoxi-karbonil-csoport. A (VI) általános képletű vegyületet — ahol Z jelentése karbonsavészter-csoport - a (VII) általános képletű vegyülettel például visszafolyatási hőmérsékleten reagáltatjuk aromás szénhidrogénben, mint toluolban vagy xilolban, és a reakció során képződő szabad alkanolt előnyösen lassan pároljuk le az oldószerrel együtt. Az (I) általános képletű vegyületek adott esetben sóvá, valamint a sóknak szabad vegyülctekké történő átalakítása, és izomerkeverékeik egyedi izomerekre való szétválasztása szokványos eljárásokkal hajtható végre. A (II) általános képletű vegyületeket - ahol Y jelentése (C2-C7)alkoxikarbonil-csoport -Cé Idául úgy állítjuk elő, hogy a (VIII) általános épletű vegyületet — ahol ^ X, R2, R3 és R4 jelentése a fenti és Rt Cj-Cft-alkil-, előnyösen C}-C2-alkilcsoportot jelent -egy (IX) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, ahol Rj jelentése megadott. A (Vili) általános és a (IX) általános képletű vegyületet például oldószerben, mint Cj-C6-aI- kanolban, dioxánban, tetrahidrofuránban, dimetil-formamidban, ecetsavban reagáltatjuk, mintegy 0 °C és 150 °C közötti hőmérsékleten. A (II) általános képletű vegyületeket - ahol Y karboxilcsoportot jelent — például a megfelelő (Ily általános képletű vegyületek - ahol Y (C2-C7)alkoxi-karbonil-csoportot jelent — hidrolízisével állítjuk elő jól ismert eljárások segítségével, például lúgos hidrolízissel nátriumvagy kálium-hidrolízissel való kezelés útján, oldószerben, mint vízben, Ci-Q-alkanolban, dioxánban, dimetil-formamidban és keverékeikben, mintegy 0 °C és 50 °C közötti hőmérsékleten. ' A (II) általános képletű vegyületeket - ahol Y halogén-karbonil-, előnyösen klór-karbonilcsoportot jelent -például úgy állítjuk elő, hogy a megfelelő (II) általános képletű vegyület — ahol Y karboxilcsoportot jelent — az alkalmas savhalogeniddel, például oxalilkloriddal, tionil-kloriddal, foszfor-trikloriddal, foszfor-tribromiddal reagáltatjuk közömbös oldószerben, mint éterben, benzolban, diklór-etánban, diklór-elánban, dioxánban, vagy oldószer nélkül, mintegy 0 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten. Egyes esetekben a (III) általános képletű vegyületek kereskedelmi forgalomban levő termékek, vagy jól ismert eljárásokkal előállíthatók. Például az olyan (III) általános képletű vegyietek, ahol Q jelentése a általános képletű csoport, amelyben Ra és Rb jelentése a megadott, úgy állíthatók elő, hogy ciano-ecetsavat (VII) általános képletű vegyülettel reagáltatunk kondenzálószer, mint diciklohexil-karbodiimid, 1,1- karbonil-diimidazol vagy hasonló jelenlétében, közömbös szerves oldószerben, mint benzolban, dioxánban, acetonitrilben, mintegy 0 °C és 50 ®C közötti hőmérsékleten. A (IV) általános képletű vegyületek olyan (I) általános képletű vegyieteknek tekinthetők, ahol O hidrogénatomot jelent; e vegyületeket a fenti alap eljárással állíthatjuk elő, például egy (II) általános képletű vegyületet — ahol Y (C2-C7)alkoxi-karbonil-csoportot jelent — acetonitrillel reagáltatva erős bázis, például nátrium-hidrid, kálium-terc-butoxid jelenlétében, közömbös szerves oldószerben, mint benzolban, dioxánban, tetrahidrofuránban, mintegy 0 °C és 100 °C közötti hőrmésékleten. A (VI) általános képletű vegyületek, — ahol Z jelentése (C2-C5)alkoxi-karbonil-csoport - olyan (I) általános képletű vegyieteknek tekinthetők, amelyekben Q jelentése (C2-cj)alkoxikarbonil-csoport; e vegyietek ugyancsak a fenti alap eljárásváltozattal állíthatók elő, például egy 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
