198720. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piridazo-diazepinek és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 198720 B 2 akcióclegy forráspontja közötti hőmérsékleten) hajthatjuk végre. A (ÍII) általános^ képlett! vegyületek újak, és ezeket a vegyületeket pl. oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (V) általános képletű vegyűletet cikfizálunk (mely képletben R4, R5, n, B’ és Hal jelentése a fent megadott; X jelentése halogénatom és R30 helyén levő alkoxikarbonil-csoportot karboxilcsoporttá, egy másik alkoxikarbonil-csoporttá vagy aralkoxikarbonil-csoporttá alakítjuk. A (V) általános képletű vegyülete gyűrűzárását önmagában ismert módon végezhetjük el. A reakciót megfelelő inert szerves oldószerben (pl. dimetil-formamidban. vagy tetrahirofuránban), adott esetben valamely bázis (pl. trietil-amin, N-etil-morfolin stb.) jelenlétében, 0 — 80 °C-os hőmérsékleten játszathatjuk le. A gyűrűzárást előnyösen in situ, a (V) általános képletű vegyüld izolálása nélkül hajthatjuk végre. A kapott termékben R30 helyén levő alkoxikarbonilcsoportot — azaz a (III) általános képletű vegyületben R32 helyén levő alkoxikarbonilcsoportot — savval vagy bázissal történő kezeléssel alakíthatjuk karboxilcsoporttá. A reakciót önmagában ismert módon végezhetjük el, pl. oly módon, hogy az alkil-észtert alkálifém-hidroxiddal (pl. natrium-hidroxiddal vagy kálium-hidroxiddal) előnyösen szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten kezeljük vagy egy tercier butoxikarbonilcsoportot vízmentes savval történő kezeléssel hasítunk le. Az ily módon kapott, R32 helyén karboxilcsoportot tartalmazó (III) általános képletű vegyüíetet kívánt esetben eszterezhetjük. így pl. az R32 helyén karboxilcsoportot tartalmazó (III) általános képletű vegyületet a megfelelő alkanollal (pl. metanollal, etanollal stb.) reagáltatjuk sav (pl. ásványi sav, mint pl. sósav stb.) jelenléteben vagy a megfelelő diazoalkánnal (pl. aiazometánnaT vagy íenil-diazometánnal) hozzuk reacióba. Eljárhatunk oly módon is, hogy az R32 helyén karboxilcsoportot tartalmazó (III) általános képletű vegyületet önmagában ismert módon (pl. tionil-kloriddal, foszfor-trikloriddal vagy foszfor-pentakloriddal stb.) történő kezeléssel a megfelelő savkloriddá alakítjuk és a kapott terméket önmagában' ismert módon a megfelelő alkanollal hozuk reakcióba. Az R32 helyén karboxilcsoportot tartalmazó (III) általános képletű karbonsavat kénsav jelenetében izobuténnel reagáltatva a megfelelő, R32 helyén tercier butoxikarbonil-csoportot tartalmazó (III) általános képletű yegyülethez jutunk. Az R32 nelyén alkoxikarbonil-csoportot tartalmazó (III) általános képletű vegyületet önmagában ismert módon történő átészterezéssel R32 nelyén más alkoxikarbonil-csoportot vagy aralkoxikarbonil-csoportot tartalmazó (III) általános képletű yegyütetté alakíthatjuk. Az R4 és R5 helyén hidrogénatomot tartalmazó (V) általános képletű vegyületeket pl. oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (VI) általános képletű vegyületet egy (VII) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, majd a keletkező (VIII) általános képletű vegyületből a benziloxikarbqnil-csoportot eltávolítjuk (a képletekben B\ R30, n, a és Hal jelentése a fent megadott és Z jelentése benziloxikarbonil-csoport). A (VI) és (VII) általános képletű együletek ismert anyagok vagy ismert vegyületekkel analógok. A (VI) és (VII) általános képletű vegyületek reakcióját önmagában ismert módon végezhetjük el. így pl. inert szerves oldószeres közegben (pl. halogénezett szénhidrogénekben, mint pl. díklór-metánban), savmegkötőszer (pl, alkálifém-karbonátok, mint pl. nátrium-karbonát; vagy alkálifém-hidrogén-karbonátok, pl. nátrium-hidrogén-karbonat stb.) jelenlétében, szobahőmérséklet körüli hőfokon dolgozhatunk. A kapott (VIII) általános képletű vegyületből a benzifoxikarbonij-csoportot önmagában ismert Diódon hasíthatjuk le, pl. hidrogén-bromiddal, jégecetben szobahőmérséklet körüli hőfokon történő kezeléssel, vagy katalitikus hidrogénézéssel. Az R4 és R5 helyén együttesen oxocsoportot tartalmazó (V) általános képletű vegyületeket [>1. oly módon állíthatjuk elő, nogy egy (VI) áltaános képletű vegyületet egy (IX) általános képletű vegyülettel reagáltatunk (mely képletben n és Hal jelentése a fent megadott és Bz jelentése benzilcsoport), a kapott (X) általános képletű vegyületből (mely képletben B’, R , n, hal, Bz és Z jelentése a fent megadott) a benzil- és benziloxikarbonil-csoportot eltávolítjuk és a kapott (XI) általános képletű savat (mely képletben B’, R ,.n és Hal jelentése a fent megadott) a megfelelő savhalogeniddé alakítjuk. A (IX) általános képletű vegyületek ismert anyagok vagy ismert vegyületekkel analógak. A (VI) és (IX) általános képletű vegyület reakcióját a (VI) és (VII) általános képletű vegyületek reagáltatásával analóg módon végezhetjük el. A (X) általános képletű vegyületekből a benzil és benziloxikarbonil-csoportot önmagukban ismert módszerekkel hasíthatjuk le, pl. nemesfém-katalizátor (pl. szénre felvitt palládium) jelenlétében történő katalitikus hirogénezéssel. Az R30 helyén levő, tercier butoxikarbonil-csoporttól eltérő csoportot jégecetben hidrogén-bromiddal hasíthatjuk le. A (XI) általános képletű savnak a megfelelő (V) általános képletű savhalogeniddé történő átalakítását önmagukban ismert módszerekkel vé?;ezhetjük el, pl. a megfelelő halogénezőszer mint pl. tionií-klorid, foszfor-pentaklorid stb.) segítségével. A kiindulási anyagkén felhasznált (IV) általános képletű vegyületek ismert anyagok vagy ismert vegyületekkel analógak és azok készítésével hasonló módszerekkel állíthatók elő. Alternatív módon a (II) általános képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (XII) áltqjános "képletű vegyületet (mely képletben B’, R32 R4 R3 és n jelentése a fent megadott) valamely (XIII) általános képletű vegyülettel (mely képletben R1 és R22 jelentése a Fent megadott) reduktiven alkilezünk. A (XII) "általános képletű vegyületnek a 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
