198720. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piridazo-diazepinek és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

1

HU 198720 B

2

(XIII) általános képletű vegyületteí történő reduktív alkilezését önmagában ismert módon végezhetjük el. így eljárhatunk oly módon, hogy a reakciót nátrium-ciano-bór-hidrid jelenlétében, megfelelő oldószerben (pl. vízben vagy víz és valamely alkanol — pl, vizes etanol — elegyében) végezzük el. A rakciót előnyösen semleges közegben szobahőmérséklet körüli hőfokon hajthatjuk végre. Más módszer szerint a (XII) általános képletű vegyüietet a (XIII) általános képlet vegyületteí reagáltatjulc, maid a keletkező Schiff-bázist in situ hidrogénezzük. A katalitikus hidrogénezés során a B helyén lévő viniléncsoport etiléncsoporttá redukálódik. A katalitikus nidrogénezést szokásos körülmények között, pl. nemesfém katalizátor (pl. palládium/-/szén) vagy Raney-nikkel jelenlétében, inert szerves oldószerben (pl. valamely alkanolban, mint pl. etanolban), szobahőmérsékleten és 1 — 10 atm. nyomáson hajthatjuk végre.

A (Xlf) általános képletű vegyületekel pl. oly módon állíthatjuk elő, hogy a megfelelő (III) általános képletű vegyüietet alkálifém-aziddal reagáltatjuk, majd a kapott (XIV) általános képletű azidot (ahol B’, R3 , R4, R5 és n a fenti jelentésű) redukáljuk.

A (III) általános képletű vegyidet és alkálifém-azid (előnyösen nátrium-azid) reakcióját önmagában ismert módon végezhetjük el. így inert szerves oldószer (pl. ketonok, mint pl. acélon) jelenlétében, magasabb hőmérsékleten (pl. a reatcióelegy forráspontján) dolgozhatunk.

A (XIV) általános képletű vegyületeket önmagukban ismert redukciós módszerekkel alakíthatjuk a (XII) általános képletű vegyületekké. Előnyösen járhatunk el oly módon, hogy a (XIV) általános képletű azidot megfelelő inert szerves oldószerben (pl. dioxánban) szobahőmérséklet körüli hőmérsékleten trifeml-foszfinnal reagáltatjuk, majd savas hidrolízisnek vetjük alá (pl. sósavval).

A (XII) általános képletű vegyületeket továbbá oly módon is előállíthatjuk, hogy valamely (XV) általános képletű vegyüietet ciklízálunk ( ahol B’, R , R4, R5, n és Xjelentése a fent megadott és R8 jelentése ftaloil-amino-csoportj, majd a keletkező (XVI) általános képletű vegyiiletből (ahol B’, R , R4 R , R® és n jelentése a korábbiakban megadott) a ftaloilcsoportot eltávolítjuk; és az R3fthelyén levő alkoxikarbonilcsoportot kívánt setben karboxiícsoporttá. más alkoxikarbonil-csoporttá vagy aralkoxikaroonil-csoporttá alakítjuk, a ftaloilcsoport lehasítása előtt vagy után.

Á (XV) általános képletű vegyületek gyűrűzárását önmagukban ismert módszerekkel végezhetjük el, pl. az (V) általános képletű vegyületek ciklizációjánál megadott körülmények között. A (XV) általános képletű vegyületek ciklizációját előnyösen in situ végezhetjük el.

A (XVI) általános képletű vegyületekből a ftaloilcsoportot önmagában ismert módon távolíthatjuk el. A reakciót pl. hidrazinnal, előnyösen inert szerves oldószerben (pl. alkanolban, mint pl. etanolban) szobahőmérsékleten vagy

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

magasabb hőmérsékleten (pl. a reakcióelegy forráspontján) hajthatjuk végre.

_ Az R30 helyén levő alkoxikarbonil-csoportnak karboxiícsoporttá, más alkoxikarbonil-csoporttá vagy aralkoxikarbonil-csoporttá történő átalakítását önmagában ismert módon, pl. a (III) általános képletű kiindulási anyagok előállítása kapcsán leírtak szerint végezhetjük el.

Az R4 és R5 helyén hidrogénatomot tartalmazó (XV) általános képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (VI) általános képletű vegyüietet egy (XVII) általános képletű vegyületteí reagáltatunk (ahol R8, n és X jelentése a fent megadott), majd a keletkező (XVIII) általános képletű vegyületből a benziloxikarbonil-csoportot eltávolítjuk (a képletben B’, R , R , n, X és Z a fenti jelentésű),

A (XVII) általános képletű vegyületek ismert anyagok vagy ismert vegyületekkel analógak. A (VI) és (XVII) általános képletű vegyületek reakcióját a (Vt) és (VII) általános képletű vegyületek reakciójával analóg módon hajtják végre.

A (XVIII) általános képletű vegyületekből a benziloxikarbonil-csoportot a (VIII) általános képletű vegyületek megfelelő átalakításával, a korábbiakban ismertetett eljárással analóg módon hasíthatjuk le.

Az R4 és R5 helyén együttesen oxocsoportot tartalmazó (XV) általános képletű vegyületeket pl. oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (VI) általános képletű vegyüietet egy (XIX) általános képletű vegyületteí reagáltatunk (a képletben R , n és Bz íelentése a fent megadott), a keletkező (XX) általános képletű vegyületből a benzil- és benziloxikarbonil-csoportot eltávolítjuk, majd a keletkező (XXII általános képletű savat (mely képletben B’, R8, R30 és n jelentése a fent megadott) a megfelelő savhalogeniddé alakítjuk.

A (XIX) általános képletű vegyületek ismert anyagok vagy ismert vegyületekkel analógak. A (VI) és (XIX) általános képletű vegyületek reakcióját önmagában ismert módon, a korábbiakban a (VI) és (VII) általános képletű vegyületek reagáltatása kapcsán leírtak szerint végezhetjük el.

A (XX) általános képletű vegyületből a benzil és benziloxikarbonil- csoportot a korábbiakban a (X) általános képletű vegyületek hasonló átalakításával kapcsolatban leírtak szerint hasíthatjuk le.-A (XXI) általános képletű savnak a megfelelő (XV) általános képletű savhalogeniddé történő átalakítását a korábbiakban a (XI) általános képletű vegyületnek a megfelelő savhalogeniddé történő átalakításával analóg módon végezhetjük el.

A (XIII) általános képletű vegyületek ismert anyagok vagy ismert vegyületek analógjai és azokhoz hasonló módon állíthatók elő.

Alternatív módon a (II) általános képletű vegyületeket oly módon is előállíthatjuk, hogy valamely (XII) általános képletű vegyüietet (mely képletben RSj jelentése alkoxikarbonil- vagy tenil-alkoxikarbonilcsoport) valamely (XXII) aí-4