198720. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piridazo-diazepinek és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 198720 B 2-cső Találmányunk új biciklus vegyületek és az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására vonatkozik. Találmányunk tárgya közelebbről eljárás (I) általános képletű biciklus vegyületek és gyógyá- 5 szatilag alkalmas sóik előállítására (a képletben B jelentése etiléncsoport Í-CH2-CH2-); R1 jelentése fenil-(kis szénatomszámú alkil)oport; R2 és R3 jelentése karboxil- vagy kis szén- 10 atonpzámú alkoxikarbonilcsoport; R4 és R5 jelentése külön-kulön hidrogénatom vagy együtt oxocsoportot képeznek és n értéke 2; azzal a feltétellel, hogy R2 és R3 közül leg- 15 alább az egyik karboxilcsoportot képvisel). Az ÍI) általános képletű vegyületek aszimmetriás szénatomokat tartalmaznak és ezért optikailag tiszta diasztereoizomerek, diasztereoizomer racemátok vagy diasztereoizomer keverékek 20 alakjában lehetnek jelen. Találmányunk az (I) általános képletű vegyületek valamennyi fenti formájának előállítására kiterjed. Az (I) általános képletű vegyületekben az összes aszimmetriás szénatom előnyösen ÍSVkonfigurációiú. 25 A leírásban használt’’alkilcsoport" kifejezésen- önmagában vagy kombinációkban — egyenesvagy elágazóláncü, 1 — 4 szénatomos alkilcsoportok értendők (pl. metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, tercier butil-csoport stb.). A fenil-(kis 30 szénatomszámú alkilVcsoport pl. benzil-, 2-fenil-etil-, 3-fenil-propil-, 4-ienil-butil-csoport stb. lehet. Az "alkoxicsoport" kifejezésen — az alkoxi-karbonilcsoportokban — egyenes- vagy elágazóláncú 1-4 szénatomos alkoxicsoportok ér- 35 tendők. Az alkoxikarbonilcsoportok közül pl. a metoxikarbonil- és etoxíkarbonilcsoportot említjük meg. RJ előnyösen karboxilcsoportot képvisel. Különösen előnyös tulajdonságokkal rendel- 40 keznek az alábbi (I) általános képletű vegyületek: 9-(l-karboxi-3-fenil-propil-amino)-oktahidro-6,10-dioxo-6H-piridazo[l,2-a]{l,2]diazepin-l-karbonsav; 45 9-(l-etoxikarbonil-3-fenil-propil-amino)-oktahidro-6.10-dioxo-6H-piridazo[l,2-a][l,2]diazepin-1-karbonsav; 9-(l-karboxi-4-fenil-butil-amino)-oktahidro-6,10-dioxo-6H-piridazo[ l,2-a][ l,2]diazepin-1- , 50-karbonsav' 9-(l-karboxi-2-fenil-etil-amino)-oktahidro-6,10-dioxo-6H-piridazo[ l,2-a]( l,2)diazepin-l- karbonsav; 9-(l-etoxikarbonil-3-fenil-pröpil-aminoVok- 55 tahiaro-10-dioxo-6H-piridazo[l,2~a][l,2]aiazepin-l-karbonsav-Előnyös tulajdonságokat mutat továbbá az alábbi (I) általános képletű vegyület: 9-(l-karboxi-3-feniI-propil-amino)-oktahidro- 60-6,10-dioxo-6H-piridazo[l,2-a][l,2]diazepin-l•karbonsav; *»' A találmányunk tárgyátképező eljárás szedni az (I) általános képletű vegyületeket és gyógyászatilag alkalmas sóikat oly módon állíthatjuk 65 feyt megadott: K“ és R« jelentése Rz, illetve ií jelentésével azonos vagy fenil-(kis szénatom^ számú alkoxikarbonll/-csoport, azzal a feltétellel, hogy R és R közül legalább az egyik feni!-/ kis szénatomszámú alkoxikarbonil/- csoportot képvisel: és B jelentése etilén- vagy viniléncsoport/ hidrogenolízisnek vetünk alá, majd kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyuletet gyógyászatilag alkalmas sóvá jlakítjuk. A találmányunk tárgyát képező eljárás szerint az R2* és/vagy R31 helyén fenil-alkoxikarbonil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vefyü letek hidrogenolízisevel R2 és/vagy R3 helyén arboxilcsoportot, B helyén etiléncsoportot tartalmazó (II általános képletű vegyületeket állítunk elő. Az eljárást önmagában ismert módon végezhetjük el. A hidrogenolízis során a B’ helyen adott esetben jelenlevő viniléncsoport etiléncsoporttá redukálódik. Egy kapott (I) általános képletű vegyületet kívánt esetben gyógyászatilag alkalmas savakkal vagy bázisokkal képezett sóvá alakíthatunk. A sóképzéshez savként szervetlen savakat (pl. hidrogén-halogenideket, mint pl. hidrogén-bromidot vagy sósavat; vagy kénsavat, foszforsavat, salétromsavat stb.) vagy szerves savakat (pl. ecetsavat, maleinsavat, fumársavat, borkősavat, citromsavat, metán-szulfonsavat, p-toluol-szulfonsavat stb ) alkalmazhatunk. A sóképzéshez gyógyászatilag alkalmas bázisként pl. aikálifém-hidroxidokat (pl. nátrium:hidroxiaot vagy kálium-hidroxidot), alkáliföldfém -hidroxidokat (pl. kalcium-hidroxidot vagy magnézium-hidroxidot), ammónium-hidroxidot vagy szerves bázisokat (pl. diciklohexil-karbodiimidet stb.) használhatunk. A találmányunk tárgyát kepezó eljárásnál felhasznált (II) általános képletű kiindulási anyagok új vegyületek és oly módon állíthatók elő, hogy valamely (III) általáims képletű vegyületet (mely képletben B\ R , R5 és n jelentése a fent megadott, Hal halogénatomot képvisel és R32 jelentése karboxil-, aUtoxikarbonil- vagy fenil-alk* oxikarbonil-csoport) valamely (IV) általános képletű vegyülettel reagáltatunk (mely képletben R1 jelentése a fent megadott és R22 jelentése karboxil-, alkoxikarbonil- vagy fenil-alkpxi-karbonilcsoport, azzal a feltétellel, hogy R22 és R32 közül legalább az egyik fenil-alkoxi-karbonilcsoportot képvisel). A (III) és (ÍV) általános képletű vegyületek reakcióját önmagában ismert módon végezhetjük el. A reakciót előnyösen savmegkötőszer jelenlétében, inert szerves oldószerben hajthatjuk végre. Inert szerves oldószerként aromás szénhidrogéneket (pl. benzolt, toluolt stb.), dimetilformamidot stb. alkalmazhatunk. Savmegkötőszerként előnyösen szerves bázist és különösen előnyösen tercier szerves bázist (pl. trietil-amint stb.) alkalmazhatunk. A (IV) általános képletű vegyület fölöslege is betöltheti azonban a savmegkötőszer szerepét. A reakcót előnyösen magasabb hőmérsékleten (pl. mintegy 60 *C és a re-2
