198718. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3,7-diazabiciklo-[3.3.1]-nonán származékok és az e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 198718 B >2 kloroform), aromás szénhidrogének (pl. benzol vagy toluol), gyűrűs éterek (pl. tetrahidrofurán vagy dioxán) vagy ezek elegyei alkalmazhatók. A reakciót adott esetben savmegkötőszer jelenlétében végezhetjük el. E célra pl. szervetlen bázisokat (pl. alkálifém-karbonátokat) vagy szerves bázisokat (különösen kis szénatomszámú tercier alkil-aminokat vagy piridint) alkalmazhatunk. A (XlVb) általános képletű aminokarbonilvegvületeket (mely képletben R1, R2, R3, R9 és RTM jelentése a fent megadott) pl. oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet valamely (XVI) általános képletű aldehiddel kondenzálunk (mely képletben R9 és R10 jelentése a fent megadott) és célszerűen a b) eljárás szerint in situ a megfelelő (la) általános képletű vegyületté redukálunk. A (XVI) általános képletű aldehid és (II) általános képletű vegyület reakcióját az aminoalkoholok előállítására önmagukban ismert módszerekkel állíthatjuk elő. így pl. a (XVI) általános képletű aldehid és (II) általános képletű gyűrűs amin-vegyület kondenzációját inert poláros oldószerben (pl. kis szénatomszámú alkoholban, mint pl. metanolban) történő hevítéssel hajthatjuk végre. A (XV) általános képletű karbonsavak és (XVI) általános képletű aldehidek ismertek és/vagy önmagukban ismert módszerekkel állíthatók elő. A (III) általános képletű vegyületek ismertek és/vagy önmagukban ismert eljárásokkal állíthat tók elő. Az R4 helyén adott esetben helyettesített benzhidrilcsoportot tartalmazó (III) általános képletű vegyületeket önmagukban ismert módon állíthatjuk elő úgy, hogy egy (XII) általános képletű karbinol-vegyületben [mely képletben R5 és R7 jelentése R* és R7 fenti jelentésénél megadott, azonban az adott esetben jelenlevő szabad hidroxilcsoport(ok) védőcsoporttal vagy -csoportokkal védett(ek) és R8 jelentése a fent megadott] az alkoholos hidroxilcsoportot önmagában ismert módon aminolitikusan lehasítható X csoporttá alakítunk. E célból (XII) általános képletű karbinol-vegyületet a megfelelő hidrogén-halogeniddel reagáltatjuk. A reakció során a (XII) általános képletű vegyületet célszerűen inert szerves oldószerben (pl. valamely éterben vagy aromás szénhidrogénben, mint pl. benzolban) szobahőmérsékleten vagy enyhe melegítés közben, adott esetben szárítószer jelenlétében, gázalakú hidrogén-halogeniddel hozzuk reakcióba. X helyén klóratomot tartalmazó (III) általános képletű vegyületek előállítása esetén szárítószerként célszerűen előnyösen kalcium-kloridot adunk hozzá. Az X helyén levő szulfonsav-maradék bevitele a megfelelő (XII) általános képletű vegyület és célszerűen a megfelelő szulfonsavklorid reakciójával történhet. A reakciót pl. inert oldószerben (pl. gyűrűs éterekben, mint pl. tetrahidrofuránban vagy halogénezett szénhidrogénben, mint pl. diklór-metánban), szobahőmérsékleten hajthatjuk végre. A (XII) általános képletű vegyületeket önmagában ismert módon a megfelelő (XIII) általános képletű benzofenonok redukciójával állíthatjuk elő (mely képletben R5, R7 és R8 jelentése a fent megadott). Redukálószerként pl. bór-hidrideket (pl. nátrium-bór-hidridet) vagy fémcinket nátrium-hidroxiddal alkalmazhatunk. A (XIII) általános képletű benzofenonok ismert vegyületek és/vagy önmagukban ismert módszerekkel a megfelelő helyettesített benzonitril, illetve benzoesav-észter és a megfelelő helyettesített fenilmagnézium-halogenid Grignard-reakciójával áldhatjuk elő. A (XII) általános képletű vegyületeket továbbá a megfelelő helyettesített benzaldehidek és fenil-magnézium-halogenidek Grignard-reakciójával önmagában ismert módon is előállíthatjuk. Az R4 helyén adott esetben helyettesített cinnamilcsoportot tartalmazó (III) általános képletű savakból vagy kis szénatomszámú alkilésztereikből vagy a (XVI) általános képletű aldehidekből kiindulva állíthatjuk elő. E vegyületeket előbb (XVII) általános képletű karbinolvegyületté redukáljuk (mely képletben R9 és R10 jelentése a fent megadott), majd az alkoholos hidroxilcsoportot önmagában ismert módon aminolitikusan lehasítható X csoporttá alakítjuk. A (XV) általános képletű savaknak vagy kis szénatomszámú alkil-észtereiknek, illetve a (XVI) általános képletű aldehideknek a megfelelő (XVII) általános képletű karbinolokká történő redukciójánál redukálószerként komplex fém-hidrideket (pl. lítium-alumínium-hidridet) és aldehidek esetében nátrium-bór-hidridet is alkalmazhatunk. A (XVII) általános képletű karbinol-veggyületbe az X halogenid-maradékot pl. a megfelelő hidrogén-halogenidek segítségével vihetjük be. E célból a (XVII) általános képletű vegyületet célszerűen vizes hidrogén-halogenidoldattal forraljuk. A klorid-maradékot önmagában ismert módon, tionil-kloriddal is bevihetjük. A (XVII) általános képletű vegyület és a megfelelő szulfonsav-klorid reakciójával X helyén szulfonsav-maradékot tartalmazó (III) általános képletű vegyületet nyerünk. A reakciót pl. inert oldószerben (pl. gyűrűs éterekben, mint pl. tetrahidrofuránban vagy halogénezett szénhidrogénben, pl. diklór-metánban) szobahőmérsékleten hajthatjuk végre. Az (I) általános képletű új vegyületek és gyógyászatilag alkalmas sóik értékes farmakológiai tulajdonságokkal — különösen szívkeringésre ható tulajdonságokkal — rendelkeznek. E vegyületek kifejezett szívfrekvencia csökkentő tulajdonságokat és kedvező hatásprofilt mutatnak. Az (I) általános képletű vegyületek bradikardizáló hatás mellett antiarritmiás hatást is mutatnak, a szív oxigénszükséglete és a vérnyomás kedvezőtlen befolyásolása nélkül. Az (I) általános képletű vegyületek szívre kifejtett tulajdonságait az alábbi in vitro és in vivo tesztekkel igazoljuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
