198718. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3,7-diazabiciklo-[3.3.1]-nonán származékok és az e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 198718 B 2 1. Szfvfrekvcnciára kifejtett és antiarritmiás hatás A teszt-vegyületnek a szívfrekvenciára (FRQ) kifejtett közvetlen hatását 250 — 300 g testtömegfi hím Pirbright fehér tengerimalacok spontán verő izolált jobb előpitvarán határozzuk meg. Az I. táblázatban FRQ 75 értékként a teszt-vegyület azon koncentrációját adjuk meg [/rmól/1], amelynek hatására a teszt-vegyület beadása után 20 perccel a frekvencia a kiindulási érték 75%-ára csökken. A teszt-vegyületek antiarritmiás hatását kísérleti úton 250 — 300 g testtömegű hím Pirbright fehér tengerimalacok elektromosan ingerelt bal szívelőpitvarán a funkcionális refrakció idő (FRP) meghatározásával méljük, Govier módszere alapján [W.C.Govier, J. Pharmacol. Exp. Ther. 148, (1) (1965), 100-105], párosított elektromos ingerlés segítségével. Az I. táblázatban FRP + 0,025 s értékként a teszt-vegyület azon koncentrációját adjuk meg [/imól/1], amelynek hatására a teszt-vegyület beadása után 18 perccel a funkcionális refrackiós idő 0,025 s-el meghosszabbodik. Az 1. táblázatban közölt számok a teszt-vegyület előállítási példájának számát jelentik. I. táblázat (I) általános képlet ű teszt-vegyület, a példa sorszáma Szívre ható tulajdonságok Hatékony koncentráció (jimól) FRQ 75% FRP + 0,025 s eléréséhez 2. 4,3 4,1 4. 1,6 3,5 3. 1.4 3,5 10. 2,4 4,9 36. 0,74 4,3 33. 0,89 7,9 37. 1,2 8,9 II. ln vivo kísérletek narkotizált kutyán A teszt-vegyületnek a szívműködésre és vér- 10 nyomásra kifejtett hatását tartós i.v. infúzió mellett narkotizált kutyán Buschmann és tsai módszerével határozzuk meg [J. Cardiovascular Pharmacol. 2,777-781(1980)]. ^ 330-370 g testtömegű hím Wistar-palkányokat 1,25 g/kg urelán i.p. beadagolásával narkotizálunk és tracheotomizálunk. A mérést 10 perces kiegyensúlyozási idő után mérjük, ezután a tesztvegyület izotóniás nátrium-klorid-oldattal 20 képezett oldatát (adott esetben oldásközvetítő hozzáadása mellett) tartós infúzió formájában i.v. beadagoljuk, a legalacsonyabb dózissal kezdve. A dózist 10 percenként az infúziós térfogat növelése nélkül tízszeresére emeljük. A szisztó- 25 lás és diasztólás vérnyomást (Ps és Pd) mérjük és ebből meghatározzuk a közbülső vérnyomást (Pm). Egyidejűleg a szívfrekvenciát az elektrokardiogrammból (EKG) az R-R távolságból meghatározzuk. A II. táblázatban minden kísérleli állatcsoportra megadjuk a szívfrekvenciára (FRQ) és diasztólás vérnyomásra (Pd) mért kiindulási értékeket ( = előértékek), valamint a 10 /jmól/kg teszt-vegyület dózisra mért értékeket és e paraméterek százalékos változását kiszámítjuk. 40 II. táblázat Szívfrekvenciára (FRQ) és diasztólás vérnyomásra (Pd) kifejtett hatás Teszt-vegyület, példa sorszáma Dózis fimól/kg FRQ min'1 FRQ %-os változása Pd Hgmm kPa Pd %-os változása Előértékek 413 _ 9,6 _ 17. 10 303-27 10,3 + 7 Előértékek 0 340 12,6 _ 12. 10 249-27 11,3-11 Előértékek 0 405 8,5 1. 10 208-49 9,5 + 11 Előértékek 0 395 _, 12,8 _ 5. 10 241-39 12,1-5 Előértékek 0 360 10,5 _ 13. 10 1%-46 10,8 + 3
