198718. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3,7-diazabiciklo-[3.3.1]-nonán származékok és az e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
vcgyületek cisz- vagy transz-konfígurációjúak lehetnek. A kiindulási anyagként felhasznált (11) általános képletű 3,7-diazabiciklo(3.3.1jnonán-származékok az A-0.103.833. közzétételi számú európai szabadalmi bejelentésből és a 2.6S8.SS8. sz. Német Szövetségi Köztársaság-beli közrebocsátási iratból ismertek vagy az ott lefrt módszerekkel vagy azokkal analóg módon állíthatók elő. így pl. a (II) általános képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (IV) általános képletű vegyüietből (amely képletben R1, R2 és R3 jelentése a fent megadott és R12 benzilcsoportot képvisel) a benzilcsoportot önmagában ismert módon hidrogenolitikusan lehasítjuk. A reakciót hidrogénnel, palládium/szén katalizátor jelenlétében, szerves protikus poláros oldószerben (pl. kis szénatomszámú alkanolban, mint pl. etanolban), célszerűen katalitikus mennyiségű jégecet jelenlétében hajthatjuk végre. A hidrogénezést célszerűen szobahőmérsékleten és kb. 0,5—0,6 MPa nyomáson hajthatjuk végre. A (IV) általános képletű kiindulási anyagokat pl. az (V) általános képletű vegyületekből állíthatjuk elő (mely képletben R1, R2 és R3 jelentése a fent megadott). Az (V) általános képletű tetraoxo-vegyületet előbb egy (VI) általános képletű benzil-halogeniddel reagáltatjuk (ahol R1* jelentése a fent megadott és Hal halogénatomot, előnyösen klór- vagy brómatomot képvisel). A kapott (VII) általános képletű N,N’-diszubsztituált tetraoxo-vegyületet (ahol R1, R2, R3 és R12 jelentése a fent megadott) ezután egy (IV) általános képletű vegyületté redukáljuk. Az (V) és (VI) általános képletű vegyületek reakcióját imidek önmagukban ismert aikilézési eljárásaival végezhetjük el. A reakciói célszerűen inert oldószerben, bázis jelenlétében, magasabb hőmérsékleten (pl. az oldószer forráspontján) hajthatjuk végre. így pl. alkálifém-karbonátok, -amidok vagy -hidridek jelenlétében dimetil-formamidban, vagy alkálifém-alkoholátok jelenlétében kis szénatomszámú alkoholban dolgozhatunk. A benzil-halogenidet célszerűen fölöslegben alkalmazhatjuk. Az (V) általános képletű 2,4,6,8-tetraoxo-3,7- -diazabiciklo[3.3.1]nonán-származékok ismertek és/vatgy Hörlein által leírt módszerrel (Eur. J. Med. Chem. 12, 301 — 305) állíthatók elő. Az eljárás során (VIII) általános képletű 2,6-dioxo-3,-5-diciano-piperidin-származékot (mely képletben R1, R2 és R3 jelentése. a fent megadott) nagykoncentrációjú sav—víz elegyben gyűrűzárunk. A (VIII) általános képletű 2,6-dioxo-3,5-diciano-piperidin-származékot ismert módon állíthatjuk elő a megfelelő (IX) általános képletű alkilidén-cián-ccetsavészter (ahol R2 és R3 jelentése a fent megadott) és (X) általános képletű cián-acctamid (ahol R1 jelentése a fent megadott) reakciójával. A (Ila) általános képletű vegyületeket (mely képletben R2 és R3 jelentése a fent megadott és R” jelentése R* jelentésével azonos, kivéve a benzilcsoportot) oly módon is előállíthatjuk, 1 hogy valamely (II) általános képletű vegyületet (ahol R1 jelentése benzilcsoport) valamely (XI) általános képletű vegyülettel alkilezünk (mely képletben R*’ és X jelentése a fenti), majd a benzilcsoportot hidrogenolitikusan lehasítjuk,. Az alkilezést önmagában ismert módon — pl. a (II) és (III) általános képletű vegyületek reakciója kapcsán ismertetett módon — hajthatjuk végre. A (XIV’) általános képletű vegyületek (mely képletben R1, R2, R3, R9, R10, Z és Z’jelentése a (XIV) általános képletnél megadott az irodalomban le nem írt származékok. A (XVI) általános képletű vegyületek gyógyászalilag értékes anyagok — pl. az (I) általános képletű vegyületek — előállításánál felhasználható értékes közbenső termékek. A (XlVa) általános képletű amidokat (mely képletben Rl, R2, R3, R9 és R10 jelentése a fent megadott) önmagában ismert módon állíthatjuk elő pl. oly módon, hogy valamely (XV) általános képletű karbonsavat (mely képletben R9 és R10 jelentése a fent megadott) vagy reakcióképes származékát valamely (II) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk. A (XV) általános képletű sav vagy reakcióképes származéka és a (II) általános képletű vegyület reakcióját az amidképzésre jól ismert és szokásos amino-acilezési módszerekkel végezhetjük el. A karbonsavat célszerűen önmagában ismert módon reakcióképes savszármazékká történő átalakítás útján aktiválhatjuk. Reakcióképes savszármazékként pl. savhalogenideket (pl. kloridokat vagy bromidokat), kis szénatomszámú alkil-észtereket vagy vegyes anhidrideket (pl. kis szénatomszámú alkánkarbonsavakkal, előnyösen ecetsavval vagy metánszulfonsavval képezett vegyes anhidrideket) alkalmazhatunk. így például a (II) általános képletű vegyületet valamely (XVa) általános képletű vegyülettel hozhatjuk reakcióba (mely képletben R9 és R10 jelentése a fent megadott és Y jelentése hidroxil-, kis szénatomszámú alkoxiesoport, halogénatom vagy -OY’ általános képletű acil-oxicsoport, ahol Y’ kis szénalomszámú alkilkarbonil- vagy kis szénatomszámú alkilszulfonil-csoportol képvisel). A (XV) általános képletű szabad savat önmagukban ismert módszerekkel alakíthatjuk reakcióképes savszármazékokká. így pl. a (XVa) általános képletű savhalogenidet a megfelelő (XV) általános képletű karbonsav és halogénezőszer (pl. foszfor-triklorid, foszfor-pentabromid vagy tionil-klorid) reakciójával állíthatjuk elő. Ezt a reakciót kívánt esetben piridin vagy más tercier szerves bázis jelenlétében hajthatjuk végre. A vegyes savanhidrideket pl. a (XV) általános képletű karbonsavak vagy alkálifémsóik és a megfelelő szerves savkloridok inert szerves oldószerben (pl. halogénezett szénhidrogénben) adott esetben tercier szerves bázis (pl. piridin) jelenlétében végzett reakciójával állíthatjuk elő. A (XVa) általános képletű savszármazék és (II) általános képletű reakcióját inert oldószerben, -30 °C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten hajthatjuk végre. Oldószerként halogénezett szénhidrogének (pl. diklór-metán, i 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
