198718. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3,7-diazabiciklo-[3.3.1]-nonán származékok és az e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

és Z’ együtt oxigénatomot képeznek vagy Z jelentése hidroxilcsoportot és Z’jelentése hidrogénatom),- majd kívánt esetben egy kapott (I) általános képletű vegyületet egy vagy több alábbi átalakításnak vetünk alá:

Egy R4 helyén metoxi-helyettesített benzhidril-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületben a metoxicsoportot hidroxilcsoporttá alakítjuk;

egy (I) általános képletű vegyületet savaddíciós sóvá alakítunk vagy savaddíciós sójából felszabadítunk.

Az a) eljárás során a (II) és (III) általános képletű vegyületek reakcióját aminok alkilezésére önmagukban ismert módszerekkel végezhetjük el. A reakciót célszerűen inert szerves oldószerben, bázikus körülmények között hajthatjuk végre. A (III) általános képletű vegyületekben X helyén levő aminolitikusan lehasítható csoport, előnyösen halogénatom (pl. klór- vagy brómatom) vagy szerves szulfonsav-csoport (pl. kis szénatomszámú alkánszulfonsav, így pl. melánszulfonsav vagy adott esetben kis szénatomszámú alkilcsoporttai vagy halogénatommal helyettesített aromás szulfonsav, pl. toluolszulfonsav vagy bróm-benzolszulfonsav) maradéka lehet. Inert •szerves oldószerként előnyösen aprotikus oldószerek (pl. éterek, különösen gyűrűs éterek, mint pl. tetrahidrofurán; vagy dimetil-formamid; aromás szénhidrogének, pl. benzol vagy toluol; vagy a fenti oldószerek elegyei) alkalmazhatók. A reakciót célszerűen ekvivalens mennyiségű bázis jelenlétében hajthatjuk végre. E célra pl. alkálifém-karbonátokat, alkálifém-amidokat, alkálifém-hidrideket, szerves lítium-vegyületeket (pl. kis szénatomszámú alkil- vagy fenil-lítiumot) alkalmazhatunk. Előnyösen dolgozhatunk pl. kálium-karbonát jelenlétében dimetil-formamidban, vagy n-butil-lítium jelenlétében tetrahidrofuránban, vagy lítium-amid jelenlétében tetrahidrofuránban vagy dimetil-formamidban. A reakcióhőmérséklet az alkalmazott bázistól függően kb. 0 *C és az oldószer forráspontja közötti érték lehet, előnyösen kb. 0—80 °C-on dolgozhatunk. A reakcióidő az alkalmazott reakciókörülményektől függően 2—12 óra.

A (III) általános képletű vegyületek R4 csoportjában adott esetben levő szabad hidroxilcsoportokat a (II) általános képletű vegyülettel való reagáltatás alatt önmagában ismert módon könynyen lehasítható védőcsoportokkal meg kell védeni. A fenolos hidroxilcsoport megvédésére alkalmas, könnyen lehasítható védőcsoportok pl.

E. McOmie "Protective groups in Organic Chemistry" Plenum Press (1971) c. művéből ismertek. így pl. e hidroxilcsoportok megvédésére észterek (pl. acetátok), könnyen lehasítható éterek (különösen tetrahidropiranil-éterek) és könnyen lehasítható karbonátok (pl. benzil-karbonátok) jöhetnek tekintetbe. Amennyiben R4 hidroxilcsoporttal helyettesített cinnamiicsoportot képvisel, olyan védőcsoportokat kell választani, amelyek a reakció után olyan körülmények

1 HU

között hasíthatók le, hogy a cinnamilcsoportban levő kettőskötés ne károsodjék.

A b) eljárás szerint a (XIV) általános képletű vegyületek redukcióját amidok és aminokarbinolok redukciójára önmagukban ismert módszerekkel végezhetjük el. Redukálószerként pl. (XIV) általános képletű amidok esetében komplex alumínium-hidrideket (pl. lítium-alumíniumhidridet vagy nátrium-bisz(2-metoxi-etoxi)-dihidro-aluminátot] alkalmazhatunk és inert oldószerben, pl. nyíltláncú gyűrűs éterekben (mint pl. dietil-éterben vagy tetrahidrofuránban) adott esetben aromás szénhidrogénekkel (pl. benzollal vagy toluollal) képezett elegyek formájában dolgozhatunk. A (XIV) általános képletű aminokarbinolok redukcióját továbbá nátrium-bórhidriddel is elvégezhetjük. A nátrium-bór-hidrides redukciót kis szénatomszámú alkoholban (pl. metanolban) adott esetben inert szerves oldószerrel képezett elegyben hajthatjuk végre. A reakcióhőmérséklet az alkalmazott redukálószertől függően változik és előnyösen 0 °C és szobahőmérséklet között dolgozhatunk.

Az R4 helyén szabad hidroxilcsoporttal helyettesített benzilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket a megfelelő (I) általános képletű metoxi-helyettesített vegyietekből éterhasítással állíthatjuk elő. A hidroxilcsoportot a fenol-éter-hasítás önmagukban ismert módszereivel alakíthatjuk ki. Az éter-hasítást különösen előnyösen jód-hidrogénsáwal inert oldószerben végezhetjük el.

Az (I) általános képletű vegyületeket önmagában ismert módon izolálhatjuk és tisztíthatjuk. A savaddíciós sókat szokásos módon szabad bázissá alakíthatjuk, illetve a szabad bázisból kívánt esetben önmagában ismert módon gyógyászatitag alkalmas savaddíciós sókat képezhetünk. Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatiig alkalmas savadíciós sói pl. szervetlen savakkal (pl. hidrógénhalogenidekkel, különösén sósavval; vagy kénsavval vagy foszforsavakkal) vagy szerves savakkal (pl. kis szénatomszámú alifás mono- vagy dikarbonsavakkal, pl. tejsavval, maleinsawal, fumársawal, borkősavval vagy ecetsavval) vagy szulfonsavakkal (pl. kis szénatomszámú alkilszulfonsavakkal, mint pl. metánszulfonsawal vagy adott esetben a benzolgyűrűn halogén- vagy kis szénatomszámú alkil-helyettesítőt hordozó benzolszulfonsavakkal, mint pl. ptoluolszulfonsawal, vagy ciklohexilaminoszulfonsawal) képezhetők.

Az R2 és R3 helyén különböző csoportokat tartalmazó (1) általános képletű vegyületek két sztereoizomer formában lehetnek jelen. Találmányunk az (I) általános képletű vegyületek izomer-keverékeinek és tiszta izomerjeinek előállítására egyaránt kiterjed. Az izomer-keveréket önmagában ismert módon a végtermékek vagy közbenső termékek szintjén választhatjuk szét az egyes izomerekre. A szétválasztáshoz pl. frakcionált kristályosítást vagy oszlopkromatografálást alkalmazhatunk.

Az R4 helyén adott esetben helyettesített (b) általános képletű cinnamilcsoportot tartalmazó

198718

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65