198718. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3,7-diazabiciklo-[3.3.1]-nonán származékok és az e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 198718 B 2 Találmányunk új 3-benzhidril- és 3-cinnamii-3,7-diazabiciklo(3.3.1]nonán-származékok ' és sóik, valamint az e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények ellőállítására vonatkozik. A 2.658.558. sz. Német Szövetségi Köztársaság-beli közrebocsátási iratban 3-alkanoil- és 3- -aroil-3,7-diazabjciklo[3.3.1]nonán-származékokat írtak le és központi analgetikus hatásukról számoltak be. A 2.428.792. közzétételi számú Német Szövetségi Köztársaság-beli közrebocsátási iratban a 3- és 7-helyzetben alkil- vagy fenil-alkil-csoporltal helyettesített, antiarritmiás hatással rendelkező, 3,7-diazabiciklo(3.3.1]nonánszármazékok kerültek ismertetésre. Az A-0.000.074. közzétételi számú európai szabadalmi bejelentésben ugyancsak antiarritmiás hatású 7-benzil-3-(fenil-alkil)-3,7-diazabiciklo|3.3.1]nonán-származékokat írtak le. Antiarritmiás hatású további 3,7-diazabiciklo[3.3.1]nonán-származékok az A-0.103.833. közzétételi számú európai szabadalmi bejelentésből váltak ismertté. Találmányunk célkitűzése értékes farmakológiái tulajdonságokkal rendelkező új 3,7-diazabiciklo(3.3.1|nonán-származékok előállítására. Azt találtuk, hogy a 3-helyzetben benzhidrilvagy cinnamilcsoporttal helyettesített új 3,7-diazabiciklo|3.3.1]nonán-származékok értékes farmakológiái tulajdonságokat - különösen szívre kifejtett hatást — mutatnak és szívfrekvenciacsökkentő hatásokkal és antiarritmiás tulajdonságokkal jellemzett kedvező hatásprofillal rendelkeznek. Találmányunk tárgya eljárás (1) általános képletű új 3,7-diazabiciklo[3.3.1Jnonán-származékok és savaddíciós sóik előállítására (mely képletben R1 jelentése 1—6 szénatomos alkil-, 3—6 szénatomos cikloalkil-(l — 4 szénatomos alkil)vagy benzilcsoport; R2 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport; R3 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport; vagy R2 és R3 együtt 3-6 szénatomos alkilén-láncot képeznek és R4 jelentése valamely (a) általános képletű benzhidrilcsoport, ahol Rs jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy trifluor-metil-csoport, R jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1 — 4 szénatomos alkil-, 1—4 szénatomos alkoxi-, hidroxil- vagy trifluor-metil-csoport; és R8 jelentése hidrogénatom vagy 1 — 4 szénatomos alkilcsoport; vagy R4 jelentése valamely (b) általános képletű cinnamilcsoport, ahol R9 jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1-4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport; R 'J jelentése hidrogénatom, halogénatom, vagy — amennyiben R9 hidrogénatomot képvisel — trifluor-mctil- vagy nitrocsoport. Az (I) általános képletű vegyietekben R1 helyén levő alkilcsoport egyenes- vagy clágazóláncú lehet és 1-6 - előnyösen 2-4 - szénatomot tartalmazhat. Az R1 helyén levő cikloalkil-alkilcsoport 4 —10 — előnyösen 4—7 — szénatomos lehet. R1 alkil- és cikloalkil-alkil-csoport jelentésében előnyösen elágazóláncú alkilcsoportot jelenthet. Az R2 és R3 helyén, levő kis szénatomszámú alkilcsoport egyenes- vagy elágazóláncú és 1 — 4 — előnyösen 1 — 3 - szénatomos lehet. Az R2 és R3 helyén levő alkilcsoportok célszerűen azonosak, azonban különbözőek is lehelnek. Amennyiben R2 és R3 együtt alkilén-láncot képez, ez előnyösen 3-6 — különösen 4 — 5 — szénatomos lehet. Az (I) általános képletű vegyietekbe^ levő R4 csoport (a) általános képletű, adott esetben helyettesített benzhidrilcsoport lehet. Az R5-— R8 helyén levő vagy azokban szereplő kis szénatomszámú alkilcsoportok 1 — 4 — előnyösen 1 — 2 — szénatomot tartalmazhatnak. Az R5-— R8 helyén levő halogén-helyettesítő előnyösen fluor- vagy klóratom lehet. Az R4 helyén levő benzhidrilcsoport előnyösen csak 0 — 2 helyettesítőt hordoz. R5, illetve R7 előnyösen hidrogénatomot, halogénatomot — előnyösen fluoratomot — vagy kis szénatomszámú alkilcsoportot — előnyösen metilcsoportot — képvisel. R8 előnyösen hidrogénatomot vagy kis szénatomszámú alkilcsoportot — előnyösen metilcsoportot — jelent. Az (1) általános képletű vegyietekben levő R4 csoport valamely (b) általános képletű, adott esetben helyettesített cinnamilcsoportot is jelenthet. A (b) általános képletű csoportban R9-— R10 helyén levő vagy azokban szereplő kis szénatomszámú alkilcsoportok 1-4 — előnyösen 1 — 2 — szénatomosak lehetnek. Az R9 és/vagy R10 helyén levő halogén-helyettesítő előnyösen klóratom lehet. Az R4 helyén levő cinnamilcsoport előnyösen helyettesítetlen vagy halogénalommal vagy metoxicsoporttal egyszeresen vagy kétszeresen helyettesítve lehet. A találmányunk tárgyát képező eljárás szerint az (1) általános képletű új 3,7-diazabiciklo[3.3.1]nonán-származékokat és savaddíciós sóikat önmagában ismert módon úgy állíthatjuk elő, hogy a) valamely (II) általános képletű vegyületet (mely képletben R1, R2 és R3 jelentése a fent megadott) valamely (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk (mely képletben R4 jelentése az R4 szimbólum fenti értelmezésénél megadott, azonban az adott esetben jelenlevő szabad hidroxilcsoport(ok) védőcsoporttal vagy -csoportokkal védett(ek) és X jelentése aminolitikusan lehasítható csoport); vagy b) az. (I) általános képletű vegyietek szűkebb körét képező (la) általános képletű vegyietek előállítása esetén (mely képletben R1, R , R3, R9 és R10 jelentése a fent megadott), valamely (XIV) általános képletű vegyületet redukálunk (mely képletben R1, R2, R3, R9 és Rlü jelentése a fent megadott és Z és Z’ együtt oxigénatomot képeznek vagy Z jelentése hidroxi(csoport és Z 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
