198717. lajstromszámú szabadalom • Új eljárás katarantin és allokatarantin származékok előállítására
1 HU 1987!7 R 2 9. példa (± )-AlIokatarantin (Ib általános képlet R = metilcsoport) 105 mg (0,3 mmól) 5-Oxo-allokatarantint 30 ml absz. tetrahidrofuránban oldunk. A továbbiakban a 8. példának megfelelően járunk el. Termelés: 97 mg (96,3%). IR: (kloroformos film) 1720 cm'1 (észter C = 0). MS: m/z: M = 336, 305, 251, 243, 229, 228, 214, 170, 168, 154, 138 135, 134, 122, 121, 107, 91, 83. NMR: (CDC13) 3,8 ppm (s, 3H, -OCH3), 4,55 ppm (d, 1H, C2rH), 6,2 ppm (d, 1H, C15-H), 6,6 ppm (m, 1H, C20-H), 7,1 —8,0 ppm (m, 4H, indol aromás protonok). VRK: Kieselgél 60F254-es lemezen, toluol: :kloroform:etanol = 8:4:2 eluenssel, előhívás 254 nm-es UV fényben. Rf érték: 0,53. 10. példa (±)-Allokatarantin (Ib általános képlet, R = metilcsoport) 58 mg (0,17 mmól) (±)-5-Oxo-allokalarantint 60 ml absz. tetrahidrofuránban oldunk. Az oldathoz nedvesség kizárása mellett 1560 mg = 72 mmól) lítium-bór-hidridet adunk, majd 0 °C-on hűtés közben 2 ml (36 mmól) cc. kénsavat adagolunk a reakcióelegyhez. Szobahőmérsékleten 4 órát kevertetjük. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk. A bepárlási maradékot 100 ml kloroform és 100 ml víz között megosztjuk, miközben pH = 9-et állítunk be vizes ammónium-hidroxi-oldattal. A kloroformos oldatot nátriumszulfáttal szárítjuk, bepároljuk. A bepárlási maradék: 24 mg (0,07 mmól) (i)-allokatarantin. Termelés: 43,1%. Fizikai adatai megegyeznek a 9. példában megadottakkal. 11. példa 6-Etil-7-klór-7-(metoxi-karbonil)-2-azabiciklo(2.2.2]okt-5-én dibenzoil-D-borkősavas sója (Va általános képlet, Z- klór, R= metilcsoport, HQ= dibenzoil-D-bor kősav) 726 mg (2 mmól) N-(benziloxi-karbonil)-6- -etil-7-klór-7-(metoxi-karbonil)-2-azabiciklo[2.- 2.2]okt-5-ént 2 ml jégecet és 5 ml 4 n jégecetes hidrogén-bromid elegyében oldunk. Tíz perc kevertetés után vákuumban bepároljuk. A bepárlási maradékot 100 ml víz és 100 ml diklórmetán között megosztjuk, miközben pH = 9-et állítunk cc. vizes ammónium-hidroxid-oldattal. A diklórmetános fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, bepároljuk. A bepárlási maradékhoz 753 mg (2 mmól) dibenzoil-D-borkősav 3 ml metanolban készült oldatát adjuk. Az oldatot bepároljuk. A kivált kristályokat szűrjük, 2 ml etilacetáttal mossuk. Termelés: 483 mg (0,81 mmól) 81%. Olvadáspont: 151-154 °C. [a]25,)- +63,5* (c- 1,5 metanolban). 12. példa (~ )-N-[(3’-Indolil)-acetil]-6-etil-7-klór-7- -(metoxi-karbonil)-2-azabiciklo(2.2.2]okt-5-én (Via általános képlet, Z- klór, R= metilcsoport) 495 mg (2,8 mmól) Indol-3-ecetsavból kiindulva a 4. példában leírtak szerint — arányosan kisebb mennyiségeket alkalmazva - előállítjuk az acilező ágenst, az indolilecetsav — pivalinsav vegyes anhidridet, amelyhez 1076 mg (1,83 mmól) a 11. példa szerint előállított 6-etil-7- -klór-7-(metoxi-karbonil)-2-azabiciklo[2.2.2]okt-5-én dibenzoil-D-borkősavas sóját adjuk. A továbbiakban a 4. példa szerint járunk el. Termelés: 680 mg (1,76 mmól) 96,1% cím szerinti vegyület. A spektroszkópiai adatok megegyeznek a 4. példában megadottakkal. [o]25d= -86,2° (c= 1,5 kloroform-metanol = 1:1 elegyben). 13. példa (+ )-Katarantin (la általános képlet, R = metilcsoport) A 12. példa szerint előállított (— )-N-[(3’-indolil)-acetilj-6-etil-7-klór-7-(metoxi-karbonil)-2- -azabiciklo[2.2.2]okt-5-énből 1,0 g-ot oldunk 2,5 1 metanolban. A továbbiakban a 6., majd a 8. példának megfelelően járunk el, arányosan kisebb beméréseket alkalmazva. Termelés: 252 mg (29%) ( + )-katarantin. Fizikai adatai megegyeznek a természetes katarantinéval. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás az (la) általános képletű racém vagy optikailag aktív katarantin- vagy (Ib) általános képletű racém vagy optikailag aktív allokatarantin-származékok — ahol R jelentése 1 — 4 szénatomos alkil-csoport — előállítására olymódon, hogy aj) 3-etil-piridint klór-hangyasav-benzilészterrel reagáltatunk nátrium-bór-hidrid jelenlétében, 0 °C alatti hőmérsékleten, valamilyen protikus oldószerben, előnyösen valamilyen 1 — 4 szénatomos alkoholban és a keletkezett (Ila) képletű N-(benziloxi-karbonil)-5-etil-l,2-dihidropiridin és (Ilb) képletű N-(benziloxi-karbonil)-3-etil-l,2-dihidropiridin keveréket valamilyen inert oldószerben valamely (III) általános képletű akrilsavszármazékkal - ahol Z és W jelentése egymástól függetlenül halogénatom - reagáltatjuk, majd valamilyen 1 — 4 szénatomos alkohol hozzáadásával a megfelelő alkilésztert kialakítva a kapott (IVa) általános képletű N-(benziloxi-karbonil)-6-etil-7-halogén-7-(alkoxi-karbonil)-2-azabiciklo[2.2.2]okl-5-ént és (IVb) általános képletű N-(benziloxi-karbonil)-4-etil-7-halogén-7-(alkoxi-karbonil)-2-azabiciklo[2.2.2Jokt-5-ént - ahol Z és R jelentése a fenti - kívánt esetben szétválasztjuk és a kapott (IVa) és/vagy (IVb) általános képletű vcgyületekről a nitrogénatomon lévő benziloxi-karbonil-védőcsoportot savas kezeléssel, előnyösen erős szervetlen savval eltávo-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
