198717. lajstromszámú szabadalom • Új eljárás katarantin és allokatarantin származékok előállítására
1 HU 198717 B 2 A 4. példa szerint járunk el azzal az eltéréssel, hogy az indol-3-ecelsavbói és pivalinsavkloridból képzelt vegyes anhidridet tartalmazó szuszpenzióhoz a 3. példa szerint előállított 8,3 g (26,8 mmól) 6-etil-7-klór-7-(metoxi-karbonil)-2-azabiciklo[2.2.2]okt-5-én hidrogénbromid sója és 4- -etil-7-klór-7-(metoxi-karbonil)-2-azabiciklo[2.- 2.2jokt-5-én hidrogénbromid sója keverékének 4.6 ml trietilaminnal és 97 ml dimetil-formamiddal készült oldatát adagoljuk. A továbbiakban a 4. példa szerint járunk el. Termelés: 10,0 g cím szerinti vegyület (96,7%). ÍR: (kloroformos film) 1740 cm'1 (észter C = 0), 1630cm'1(amidC = O). NMR: (CDCI3) 3,7 ppm (s, 3H, -OCH3), 5.7 —6,3 ppm (m, olefin protonok), 7,0 —7,8 ppm (m, indol aromás protonok), 8,6 ppm (br, s, 1H, indolN-H). MS: m/z: M = 386, 351, 130, 108, 77. VRK: Kieselgél 6ÜF254 lemezen, eluens (toluol:aceton:trietilamin = 40:20:1, Rf = 0,55. 6. példa 5-Oxo-kataranlin A 4. példa szerint előállított N-|/3’-indolil/-acetii]-6-etil-7-klór-7-/metoxi-karbonil/-2-azabiciklo(2.2.2]okt-5-énből (Via álalános képlet Z = klór, R = metil csoport) 2,0 g-ot (5,17 mmól) oldunk 2,5 liter absz. metanolban, majd 139 mg (3,67 mmól) nátrium-tetrahidro-borátot, 0,17 ml (0,204 g= 0,60 mmól) tributil-ón-kloridot és spatulahegynyi bengálvörös szenzibilizátort adunk hozzá. Intenzív keverés és nitrogén átbuborékoltatás közben UV fénnyel (kisnyomású higanygőzlámpával besugározzuk 1 — 2 órát a reakcióelegyet. A reakció előrehaladását VRK-san követjük Kieselgél 6OF254 lemezen kloroform:etilacetát:trietilamin = 30:8:1 eluenssel, előhívás 254 nm-es UV fényben. A kiinduló anyag Ff értéke: 0,33 a keletkező 5-oxo-katarantiné: Rf: 0,47. A kiinduló anyag elfogyása után a metanolos oldatot vákuumban bepároljuk. A bepárlási maradékot 400 ml kloroform és 200 ml víz között megosztjuk. A kloroformos fázist nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd bepároljuk. A bepárlási maradékot Kieselgél 60 (0,063 — 0,200 nm-es) töltetű oszlopon komponenseire választjuk szét a fenti eluenssel. Az 5-oxo-katarantint tartalmazó frakciókat összepároljuk. A bcpárlási maradék 540 mg (1,54 mmól) 29,8% olaj, cím szerinti vegyületet, amelyet aceton-hexán oldószer elegyből kristályosítunk. Olvadáspont: 277- — 285 °C. IR: (KBr) 1620 cm'1 (laktám C = ü), 1720 cm'1 (észter C = 0). MS: m/z: M = 350, 291, 243, 215, 214, 201, 154, 149,130, 121,109, 108. NMR: (CDCI3). 3,7 ppm (s, 3H, -OCH3), 5,1 ppm (s, 1H, C21-H), 6,25 ppm (d, 1H, C15-H), 7,0-7,6 ppm (m, 5H, indol aromás protonok), 8,4 ppm (br s, 1H, indol NH). 7. példa 5-oxo-aIlokatarantin (VHb általános képlet R = metil) és 5-oxo-katarantin (Vila általános képlet R = metil) előállítása Az 5. példa szerint előállított N-((3’-indolil-acetil)]-4-etil-7-klór-7-(metoxi-karbonil)-2-azabiciklo[2.2.2|okt-5-én és N-(3’-indolil)-acetil-6- -etil-7-klór-7-(metoxi-karbonil)-2-azabiciklo[2.- 2.2|okt-5-én keverékéből 2,0 g-ot (5,17 mmól) oldunk 2,5 1 metanolban. A továbbiakban a 6. példában megadottak szerint járunk el. Az ott szereplő VRK-s rendszerben az 5-oxo-allokatarantin Rf értéke: 0,55. Az oszlopkromatográfiás szétválasztás után 311 mg (0,89 mmól, 17,2%) 5- -oxo-allokatarantint tartalmazó olajhoz és 231 mg (0,66 mmól, 12,8%) 5-oxo-katarantint tartalmazó olajhoz jutunk. Az 5-oxo-allo-katarantint tartalmazó olajat aceton-hexán oldószerelegyből kristályosítjuk. Olvadáspont: 273 — 276 °C. Ir:(KBr) 1620 cm'1 (laktám C = 0), 1720 cm'1 (észter C = 0). MS: m/z M = 350, 291, 243, 215, 214, 201, 154, 149, 130, 131, 109,108. NMR: (CDC13) 3,7 ppm (s, 3H, -OCH3), 6,5 ppm (m, 2H, C15-H és Cjo-H), 7,1 — 7,6 ppm (m, 5H, indol aromás protonok), 8,1 (br s, 1H, indol NH). Az 5-oxo-kataranlinl tartalmazó olajat aceton-hexán oldószerelegyből kristályosítjuk, fizikai adatai megegyeznek a 6. példában megadottakkal. 8. példa (i)-Kalarantin (la általános képlet, R= metilcsoport) 105 mg (0,3 mmól) 5-oxo-katarantint 30 ml absz. tetrahidrofuránban oldunk. Az oldathoz nedvesség kizárása mellett 0 °C-on 510 mg (13,5 mmól) nátrium-bór-hidridet adunk, majd 2,4 ml (19,1 mmól) bórtrifluorid-etiléterátot. A reakcióelegyet hagyjuk felmelegedni szobahőmérsékletre és még 4 órát kevertetjük. Óvatosan 0,5 ml vizet csepegtetünk a reakcióelegyhez, majd bepároljuk. A bepárlási maradékot 100 ml kloroform és 100 ml víz között megosztjuk. A kloroformos fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, vákuumban bepároljuk. A bepárlási maradék 98 mg (i)-katarantin. Termelés: 97,2%. ÍR: (kloroformos film) 1720 cm'1 (észter C = ()) MS: m/z: 336= M, 335, 323, 322, 305, 251, 229, 228, 214, 170, 168, 154, 138, 135, 122, 121, 107,93. NMR: (CDCI3) 3,7 ppm (s, 3H, -OCH3) 4,25 ppm (s, 1H, C21-H), 5,95 ppm (d, 1H, Qs-H), 7,0- 7,8 ppm (indol aromás protonok). VRK: Kieselgél óOF^-es lemezen, toluol: :kloroform:etanol= 8:4:2 eluenssel, előhívás 254 nm-es UV fényben. Rf érték: 0,53 (a természetes eredetű katarantinéval megegyezik). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
