198717. lajstromszámú szabadalom • Új eljárás katarantin és allokatarantin származékok előállítására
1 HU 198717 B 2 ml ab&z. acetonitrilben oldjuk, 56,3 g (0,45 mól) 2-kIór-akrilsav-kloridot és 0,1 g hidrokinont adunk hozzá, és néhány órát kevertetjük. A reakció végbe menetelét az UV spektrumban a Amu= 305 nm-es csúcs eltűnése jelzi. Ezután a reakcióelegyhez 80 ml metanolt adunk és három órát kevertetjük szobahőmérsékleten. A reakcióelcgy pH-ját trielilaminnal pH= 8 —9-re állítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A bepárlási maradékot 200 ml kloroform és 100 ml víz között megosztjuk. A kloroformos fázist nátriumszulfáton szárítjuk, be pároljuk. A cím szerinti vegyületet tartalmazó bepárlási maradék tömege: 107,8 g (99,0%). Az így kapott nyers terméket Kieselgél 60 (0,063-0,2) töltetű oszlopon toluol.etilacetát = 10:1 eluenssel kromatografálva tisztítjuk. A tisztítás után 76,3 g (70%) cím szerinti vegyületet nyerünk. Az így nyert olajat —70 °C- on etilacetát-hexán oldószerelegyből kristályosítjuk, a kivált kristályokat kiszűrjük, hexánnal mossuk. A kiszűrt kristályos anyag: 9,8 g (9,0%) N-(benzil-oxi-karbonil)-6-etil-7-klór-7-(metoxi-karbonil)-2-azabiciklo[2.2.2]okt-5-én. Olvadáspont: 88 — 91 °-c. ír: (Kbr) 1740 cm'1 (észter C = 0) 1695 cm'1 (amid C = O). NMR: (CDCI3) 3,75 (s, 3H, -OCH3), 5,2 (s, 2H, benzil CH,), 6,0 (d, 1H, C5-H), 7,35 (m, 5H, ArH). A szűrletet bepároljuk. A bepárolt olaj: 66,5 g (61,0%) cím szerinti vegyület. IR: (kloroformos film) 1740 cm'1 (észter C = O); 1596 cm'1 (amid C = O). NMR: (CDCI3) 3,75 (s, 3H, -OCH3), 5,2 (s, 2H, benzi! CH2), 6,0 (d, IVa vegyület C5-H), 6,25 (m, IVb vegyület C5-H és Cg-H), 7,35 (m, 5H, ArH); az olefin protonok NMR jelét integrálva az olaj 43% IVa (Z = klór, R = metil) és 57% IVb (Z = klór, R = metil) vegyületet tartalmaz. 2. példa 6-Etil-7-klór-7-(metoxi-karbonil)-2-azabiciklo[2.2.2Jokt-5-én hidrogénbromid sója (Va általános képlet: Z = klór, R = metil, Q = bróm). Az 1. példa szerint előállított 9,8 g (27,0 mmól) N-(benziloxikarbonil)-6-etil-7-klór-7- -(metoxi-karbonil)-2-azabiciklo[2.2.2]okt-5-ént 20 ml jégecet és 2 ml 4,6 n jégecetes hidrogénbromid elegycben oldunk. Tíz percig állni hagyjuk szobahőmérsékleten. Vékonyrétegkromatográfiásan ellenőrizzük a kiinduló anyag elfogyását. A reakcióelegyet bepároljuk. Termelés: 8,3 g (26,8 mmól) 99,1%. VRK: Kieselgél 6OF254 lemezen, kloroform: :metanols= 10:1 eluenssel, Rf = 0,1 előhívás 254 nm-es UV fényben. 3. példa 6-Etil-7-klór-7-(metoxi-karbonil)-2-azabicikio[2.2.2]okt-5-én hidrogénbromid sója és 4-etii-7-klór-7-(metoxi-karbonil)-2-azabiciklo[2.2.2]okt-5-én hidrogénbromid sója (Va és Vb általános képlet: Z= klór, R= metil, Q = bróm) Az 1. példában előállított 10,0 g (27,5 mmól) N-(benziloxi-karbonil)-6-etil-7-klór-7-(metoxi-karbonil)-2-azabiciklo[2.2.2]okl-5-ént és N-(benziloxi-karbonil-4-etil-7-klór-7-(metoxikarbonil)-2-azabiciklo[2.2.2]okt-5-ént tartalmazó olajat 20,5 ml jégecet és 28,6 ml 4,6 n jégecetes hidrogénbromid elegyében oldjuk, a továbbiakban a 2. példa szerint járunk el. Termelés: 8,4 g olaj (27,05 mmól) 98,4%. VRK: Kieselgél óOF^lemezen, kloroform: :metanol= 10:1 eluenssel, előhívás 254 nm-es UV fényben, Rf = 0,1. 4, példa N-(3’-indolil)-acetil-6-etil-7-klór-7-(metoxi-karbonil)-2-azabiciklo(2.2.2]okt-5-én (Via általános képlet; Z= klór, R= metilcsoport) 58 g (33,2 mmól) Jndol-3-ecetsavat és 3,3 g (33 mmól) trietilamint 97 ml dimetilformamidban oldunk. Az oldatot -5 °C és -10 °C közé hűljük és keverés közben 4,1 ml (4,1 g, 34 mmól) pivalinsavkloridot csepegtetünk hozzá a fenti hőmérsékleten. Húsz perces keverés után sűrű szuszpenzióhoz jutunk. 0 °C és — 5 “C közötti hőmérsékleten a fenti szuszpenzióhoz a 2. példa szerint előállított 8,3 g (26,8 mmól) 6-etil-7-klór-7-(metoxi-karbonil)-2-azabiciklo[2.2.2]okt-5-én -hidrogénbromid sójának és 4,6 ml (3,3 g, 33 mól) trietilaminnak 97 ml dimetilformamiddal készült oldatát adagoljuk. Ezt követően a reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni, és még egy órát kevertetjük szobahőmérsékleten. A kivált trietilamin sósavas, ill. a trietilamin hidrogénbromid sóját kiszűrjük, 10 ml etilacetáttal mossuk. A szűrletet vákuumban bepároljuk. A bepárlási maradékot 400 ml kloroform és 200 ml víz között megosztjuk. A kloroformos fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A bepárlási maradékot Kieselgél 60 (0,063-0,200) töltetű oszlopon toluol: :aceton:trietilamin = 40:20:1 eluenssel kromatográfiásan tisztítjuk. A cím szerinti vegyületet tartalmazó frakciókat össze pároljuk, termelés: 10,1 g (97,6%) IR: (kloroformos film) 1740 cm'1 (észter C = Ü), 1630 cm'1 (amidC = 0). NMR: (CDCI3) 3,75 ppm (s, 3H, -OCH3), 6,0 ppm (d, 1H, C5-H), 7,0-7,8 ppm (m, 5H, indol aromás), 8,5 ppm (br, s, 1H, indol N-H). VRK: Kieselgél 6OF254 lemezen, eluens:toluol:aceton:trietilamin = 40:20:1, előhívás 254 nmes UV fényben Rf = 0,55. 5. példa N-[(3’-indolil)-acetil]-6-etil-7-klór-7-(metoxi-karbonil)-2-azabiciklo[2.2.2]okt-5-én és N-((3’-indolil)-acelill-4-etil-7-kl6r-7-(metoxi--karbonil)-2-azabiciklo[2.2.2]okt-5-én 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
