198717. lajstromszámú szabadalom • Új eljárás katarantin és allokatarantin származékok előállítására
1 HU 198717 B 2 egyetlen lépésben, a nátrium-bór-hidrid jelenlétében végzett klórhangyasav-benzilészteres kezeléssel. Jóval előnyösebb a benziloxi-karbonil-védócsoport alkalmazása, is, mert eltávolítása igen enyhe körülmények között, szobahőmérsékleten tíz perc alatt könnyen hozzáférhető, gyakran alkalmazott reagenssel, jégecetes hidrogénbromiddal megoldható. Az acilezés is kényelmesen végrehajtható, ugyanabba a reakcióelegybe adagoljuk az (Va) és/vagy (Vb) izokinuklidin származékokat, amelyben az acilező ágenst készítettük. Tehát nine szükség az acilező ágens az indolilacetil-klorid, vagy az N.O-bisz-trimetil-szililacetamid külön elkészítésére, mint az a Raucher féle megoldásnál szükséges volt. Emellett az acilezésnél alkalmazott pivalinsav-klorid tízszer olcsóbb, mint az N-O-bisz-trimetil-szilil-acetamid. Raucher és Bray [J. Org. Chem. 1985 50 3236- — 37; J. Am. Chem. Soc. 109 442 — 6 (1987)] katarantin szintézisük során kísérletet tettek a (Via) vegyület, ahol Z jelentése klóratom, R jelentése pdig metil-csoport, fotokémiai gyűrűzárásra is, vizes-metanolos közegben, azonban az 5-oxo-kataranlint csupán nyomnyi mennyiségben tudták kimutatni. Raucher és Bray katarantin szintézisük során [J. Org. Chem. 1985 50 3236-37; J. Am. Chem. Soc. 109 442 — 6 (1987)] az (la) képletű vegyületet, ahol R jelentése metil-csoport, úgy állította elő, hogy a (Via) képletű vegyületből, ahol R jelentése metilcsoport, Lawesson reagenssel 79%os termeléssel képezte a megfelelő tioamidot, amelyből fotokémiai gyűrűzárással jutott (±)-5- -tioxo-katarantinhoz. Ebből trietiloxónium-tetrafluoro-boráttal sót képeztek, amelyet nátrium-ciano-bórhidriddel redukáltak. A fotokémiai reakció és a kétlépéses redukció együttes termelése 27% volt, vagyis a (Via) (R-metilcsoport) vegyületből 21%-os termeléssel jutottak a kívánt (la) (R = metilcsoport) célvegyülethez. Nyilvánvaló, hogy az eljárásunk szerinti megoldásjóval kedvezőbb, mivel a (Via) (R= metilcsoport) vegyületből 29%-os termeléssel (a fotokémiai reakció 30%, a szelektív redukció 97%), mindössze két lépésben, egyszerű, könnyen hozzáférhető reagensekkel jutunk a kívánt célvegyülethez. Az is előnyös, hogy elkerülhető a drága trietiloxónium-letrafluoroborát és az erősen mérgező nátrium-ciano-bórhidrid alkalmazása. Eljárásunk során a (IVa) és (IVb) általános képletű vegyületek keletkezése után bármely intermediernél lehetőség van rezolválásra, és ezt követően a szintézis további lépéseit optikailag aktív vegyületekkel végezhetjük. Célszerű a rezolválást a szintézis minél korábbi, olyan intermedierjénél végrehajtani, amelyik már rendelkezik a végterméknek megfelelő sztereocentrumokkal, így a kedvezőtlen antipód átalakításának a költségei megtakaríthatók. A szintézis során igen kedvező a rezolválást az (Va) vagy (Vb) általános képletű vegyieteknél bázis formában végrehajtani, amikor a szekunder aminból valamilyen optikailag aktív savval diasztereomer sópárt képezve, azt frakciónál! kristályosítással elkülönítjük. Előnyösen úgy járhatunk el, hogy az (Va) vagy (vb) általános képletű vegyületet valamilyen vízzel nem elegyedő oldószer, előnyösen klórozott szénhidrogén, így kloroform, diklórmetán és víz között megosztjuk, miközben valamilyen szerves vagy szervetlen bázissal előnyösen ammónium-hidroxid-oldattal a vizes fázis pH értékét 9-re állítjuk be. Az így kapott (Va) vagy (Vb) bázist tartalmazó szerves oldószeres fázist szárítjuk, bepároljuk. A bepárlási maradékot és valamilyen optikailag aktív savat, előnyösen dibenzoil-L-borkősavat, dibenzil- D-borkősavat, valamilyen szokásosan használt szerves oldószerben, előnyösen etilacetátban, hexánban vagy ezek elegyében feloldjuk. A képződött diasztereomer sópárt frakcionált kristályosítással szétválasztjuk. A kivált kristályokat — amely az (Va) vagy (Vb) vegyület egyik antipódjának az adott szerves savval képzett sója, ahol R jelentése halogénatom, R jelentése alkilcsoport, H pedig az alkalmazott savat jelenti, kiszűrjük. A másik antipódnak a megfelelő sója az anyalúgban dúsul fel. A továbbiakban a racém vegyület előállításánál megadottak szerint járunk el. A találmány szerinti eljárást az alábbi példák szemléltetik anélkül, hogy igényünket ezekre a példákra korlátoznánk. 1. példa N-(benziloxi-karbonil)-6-etil-7-klór-7-(metoxi-karbonil)-2-azabiciklo[2.2.2]okt-5-én (IVa általános képlet: Z= klór, R= metilcsoport) és N-(benziloxi-karbonil)-4-etil-7-klór-7-(metoxi-karbonil)-2-azabiciklo[2.2.2|okt-5-én (IVb általános képlet Z = klór, R = metilcsoport) 32,15 g (0,3 mól) 3-etil-piridint 600 ml abszolút metanolban oldunk. Az oldathoz —65 °C és -75 0 közötti hőmérsékleten erőteljes keverés közben 13,2 g (0,35 mól) nátrium-tetrahidridoborátot, majd nagyon lassan 50 ml = 59,7 g (0,35 mól) klórhangyasav-benzilésztert adagolunk. A reakció előrehaladását kétféleképpen is ellenőrizzük, egyrészt a reakcióelegyből kivett mintát metanollal hígítva UV spektrumot készítünk •-Amax = 305 nm N-(benziloxi-karbonil)-3-etil-1,2-dihidropiridin és N-(benziloxi-karbonil)-3- -etil- 1,6-dihidropiridin; Amax = 260 — 270 nm reagálatlan 3-etil-piridin), másrészt vékonyrétegkromatográfiásan is követhetjük: Kieselgél 60 lemezen, eluens: toluohetilacetát = 10:2, Rf** 0,28 3-etil-piridin, Rf= 0,75 N-(benziloxi-karbonil)-3-etil-l,2-dihidropiridin és ,N-(benziloxi-karbonil)-3-etil-1,6-dihidropiridin. A 3-etil-piridin elfogyása után lassan szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni a reakcióé legyet, majd vákuumban bepároljuk. A bepárlási maradékot 200 ml kloroform és 100 ml víz között megosztjuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, vákuumban bepároljuk. A bepárlási maradék: 72,4 g (99,9%) N-(benziloxi-karbonil)-3-etil-l,2- -dihidropiridin és N-(benziloxi-karbonil)-3-etil- 1,6-dihidropiridin keveréke. UV: Amax= 305 nm VRK: Rf = 0,75 a fenti VRK-s rendszerben. Az előzőekben nyert bepárlási maradékot 150 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
