198717. lajstromszámú szabadalom • Új eljárás katarantin és allokatarantin származékok előállítására
1 HU 198717 B 2 ben együtt kezeljük a (IVa) és (IVb) általános képletű vegyületeket. Kívánt esetben az elválasztott (IVa) és (IVb) általános képletű vegyületeket rezolválással optikailag aktív enantiomerekre választhatjuk szét. Ezt követően a (IVa) és (IVb) általános képletű vegyületek nitrogén védő csoportját eltávolítjuk. A reakcióban a (IVa) és (IVb) általános képletű vegyületeket különkülön, de együtt is kezelhetjük. A (IVb) általános képletű vegyület N-(benziloxi-karbonil) védőcsoportjának eltávolítását, majd helyette az indolil-acetil csoport bevezetését a 191.535. számú magyar szabadalmi leírás ismerteti. A (IVa) és/vagy (IVb) általános képletű vegyületeket savas közegben, előnyösen jégecetes hidrogénbromidban feloldjuk, szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd a reakció végbementével, ? út vékonyrétegkromatográfiásan ellenőrzünk, az elegyet bepároljuk, amikoris az (Va) és/vagy (Vb) általános képletű vegyületek savaddíciós sójához jutunk. Az így előállított (Va) és/vagy (Vb) általános képletű vegyületek sóit acilezhetjük indolilecetsavanhidriddel vagy előnyösen a 3-indolil-ecetsavból pivalinsav-kloriddal képzett vegyes anhidriddel. Olymódon járunk el, hogy az indolil-ecetsavat valamilyen dipoláris-aprotikus oldószerben, előnyösen dimetilformamidban, hexametil-foszforsav-trietilamidban oldjuk, valamilyen szerves bázist, így például tercieramint, célszerűen irielilamint adunk hozzá, majd az oldatot alacsonyabb hőmérsékletre, célszerűen —5 és — 10 °C közé hűtjük, becsepegtetjük a pivalinsavkloridot és a fenti szuszpenzióhoz alacsony hőmérsékleten, előnyösen 0 és 5 °C között adagoljuk az (Va) és/vagy (Vb) általános képletű acilezni kívánt 2-azabiciklo[2.2.2]okt-5-én származékok savaddíciós sójának előnyösen dimetilformamidban, trietilaminnal készült oldatát. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük, a kivált trietil-amin sót kiszűrjük, és az anyalúgot csökkentett nyomáson bepároljuk. A bepárlási maradékot valamilyen vízzel nem elegyedő oldószerben előnyösen etilacetátban, vagy valamilyen klórozott szénhidrogénben, így kloroformban, diklórmelánban feloldjuk, vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfát vagy magnézium-szulfát felett szárítjuk, bepároljuk. A (Via) és/vagy (VIb) általános képletű vegyietekből fotokémiai gyűrűzárással jutunk a (Vila) és/vagy (Vllb) általános képletű vegyietekhez. Azt tapasztaltuk, hogy amennyiben a fotokémiai reakció során a gyökképződést elősegítő tributil-ón-hidridet alkalmazunk, a (Via) és/vagy (VIb) általános képletű vegyietekből 30%-os termeléssel juthatunk a (Vila) és/vagy (Vllb) képletű gyűrűzárt termékekhez. Előnyösen úgy járhatunk el, hogy a (Via) és/vagy (VIb) általános képletű vegyidet, előnyösen ahol Z jelentése klóratom, R jelentése pedig metilcsoport, valamilyen, a fotokémiai reakcióknál használatos oldószerben, előnyösen valamilyen alkoholban, így metanolban, etanolban feloldjuk, adott esetben valamilyen szenzibilizálort, így cozinl, fluoreszceint, riboflavint, előnyösen bengálvöröst adunk hozzá. A reakcióelegyben gyökképző anyagot, így tributil-ón-klorid és nátrium-bór-hidrid hozzáadásával "in situ" képzett tributil-ón-hidridet képezve az oldatot UV fénnyel, célszerűen kvarc hüvelyben elhelyezett higanygőzlámpával néhány óra hosszat besugározzuk, majd az oldószert ledesztilláljuk, a bepárlási maradékot valamilyen vízzel nem elegyedő szerves oldószerben, előnyösen klórozott szénhidrogénben, így kloroformban, diklórmetánban oldjuk, vízzel mossuk, majd a szerves oldószeres fázist szárítjuk, bepároljuk, a bepárlási maradékot oszlopkromatográfiásan komponenseire választjuk szét. A kapott (Vila) vagy (Vllb) általános képletű vegyületeket valamilyen szokásosan használt szerves oldószerből, előnyösen aceton-hexán vagy etilacetát-hexán oldószerelegyből kristályosítjuk. Az így előállított (Vila) általános képletű (±)-5-oxo-katarantin-származékot vagy a (Vllb) általános képletű (±)-5-oxo-allokatarantin-származékot a diborónos redukciókhoz szokásosan használt iners, vízmentes oldószerben előnyösen éterben, tetrahidrofuránban valamilyen Lewissav, előnyösen bórtrifluorid-éterát, vagy erős szervetlen sav, előnyösen kénsav jelenlétében valamilyen alkálifém-bór-hidriddel, előnyösen nálrium-bór-hidriddel vagy lítium-bór-hidriddel 0 és 25 °C közötti hőmérsékleten néhány órát keverjük. A reakció előrehaladását vékonyrétegkromatográfiásan ellenőrizzük. A kiindulási anyag elfogyása után a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, valamilyen vízzel nem elegyedő szerves oldószerben, előnyösen klórozott szénhidrogénben, így kloroformban, diklórmetánban felvesszük, vízzel mossuk. A szerves oldószeres fázist szárítjuk, bepárolva a (la) általános képletű katarantin-származékhoz vagy az (Ib) általános képletű allokatarantin-származékhoz jutunk. A célvegyületek kinyerését ismert módon a 8. és 9. példában leírtak szerint végezhetjük. A (Via) képletű vegyületet, ahol Z jelentése klóratom, R jelentése pedig metil csoport, katarantin szintézisük során Raucher és Bray (J. Org. Chem. 1985 50 3236-37) is előállította. Eljárásunk során egyértelműen hátrányos, hogy a kiindulási(II) képletű vegyületnek megfelelő N-(metoxi-karbonil)-5-etil-l,2-dihidropiridint igen körülményesen olyan öt lépéses szintézissel nyerték, amelynek során a kiinduló anyagnál is drágább etil-alumínium-dikloridot. alkalmazták, a reagens közismert tűzveszélyessége miatt az ipari megvalósítás komoly nehézségekbe ütközne. A metoxi-karbonil-védőcsoport alkalmazása sem szerencsés, mert eltávolítása és az azt követő acilezés is igen körülményesen oldható meg. Az alkalmazott trimetil-szilil-jodidol frissen kell készíteni, az acilezésnél alkalmazott 0,N-bisz-trimetil-szilil-acetamid ugyancsak rendkívül érzékeny a nedvességre, nehezen kezelhető, másrészt annyira drága, hogy ára megközelíti az indolilecetsavét. Eljárásunkkal sokkal egyszerűbben állítjuk elő a (Ha) és (Ilb) vegyületeket kvantitatíve, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
