198716. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazo [4,5-b] piridin-2-on-származékok és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 198716 B 2 nyomáson Parr-készülékben hidrogénezzük. Szokásos kezelés után nagyon színes terméket kapunk, amelyet tisztítás nélkül használunk a következő műveletben. 3.3. [ l,3-Dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2- on-3-ilj-propil-benzoát 27,1 g (0,1 mól) fenti terméket és 24,3 g (0,15 mól) karbonil-diimidazolt 150 ml kloroformban oldunk és 24 óráig visszafolyatás közben forraljuk. A keveréket lehűtjük, vízzel mossuk, a szerves fázist szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A kapott terméket szilikagéloszlopon kromatografáljuk, majd izopropil-éter(/elil-acetát elegybŐl átkristályosítjuk. Olvadáspont = 145 —148 °C. 3.4. 3-(l-Hidroxi-3-propil)-l,3-dihidro-2H- imidazo[4,5-b]piridin-2-on 18,2 g (0,061 mól) fenti észtert 8,5 g káiiumhidroxid pasztillát tartalmazó 300 ml 85%-os metanolban 50-60 °C-on hidrolizáljuk. A reakció lezajlása után a keveréket bepároljuk és a maradékot visszafolyatási hőmérsékleten metiletil ketonnal extraháljuk. Az oldószert lepároljuk és a kapott terméket metil-etil-ketonból átkristályosítjuk. Olvadáspont = 160— 163 °C. A hidrokloridsÓt metanolban állítjuk elő sósavas éter hozzáadása útján. Olvadáspont 186-190 °C. 3.5. 3-( l-Klór-3-propil)-l,3-dihidro-2H-imidazo-[4,5-b]piridin-2-on hidroklorid A hidroklorid formában levő fenti termék 5 gját (0,021 mól) 100 ml tíonil-kloriddal és 0,3 ml dimetil-formamiddal 4 óráig visszafolyatás közben forraljuk. A fölös tionil-kloridol lepároljuk és a maradék olajat acetonban oldjuk. Szilárd terméket kapunk. 3.6. 3-[l-{4-(hidroxi-metil)-piperidin-l-il}prop-3-ilj-l,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b|piridin-2-on 5 1,05 g (0,005 mól) fenti terméket 1,3 g (0,005 mól) o,a-difeni)-piperidin-4-metanolt és 1 g nátrium-hidrogén-karbonátot 50 ml etanolban 5 óráig visszafolyatás közben forralunk. Az ásványi termékeket leszűrjük és a szűrlelet 10 bepároljuk. A maradékot kloroformban oldjuk, a szerves fázist In nálrium-hidroxid-oldattal, majd vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A terméket szilikagéloszlopon kromatográfiásan tisztítjuk. A terméket metil-etil-ketonból álkristályo- 15 síljuk. Olvadáspont = 190—192 °C. 4, példa 3-[3-{5-[bisz(4-fluor-fenil)-metilén]-l-piperidinil} -propil]- l,3-didihiro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-on 20 ------------------------------------------------------------------4.1. [l-(3-Amino-propil)-4-piperidinil]-a,abisz(4-fluor-fenil)metanol E terméket a 2.2. pontban leírtak szerint állít- 25 juk elő 18,2 g 3-[4-{bisz(4-fluor-fenil)-hidroximetil}-l-piperidinil]-propionitrilből kiindulva. 4.2. 3-[3-{4-[bisz(4-fluor-fenil)-hidroxi-metil]-l-piperidinil}-propil]-l,3-dihidro-2H-imidazo(4,5-b]piridin-2-on 30 -------------------------------------------------------------------E terméket a 4.1. pont szerint előállított vegyületből, a 2. példában (2.3.-2.5.) leírt eljárással állítjuk elő. Olvadáspont = 183—185 °C. 4.3. 1 g 3-[3-{4-[4-[bisz(4-fluor-fenil)-bidroxi-35 metil)-l-piperidinil}-propilj-l,3-díhidro-2H-imidazo[4,5-b)piridin-2-ont 50 ml 6n sósavoldatban oldjuk és 2 óráig visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet meglúgosítjuk, és metilén- 40 kloriddal extraháljuk. A szokásos kezelés után kapott terméket szilikagéloszlopon kromatografálva tisztítjuk. Kristályos cím szerinti terméket kapunk. Olvadáspont = 163- 165 °C. Táblázat (I) általános képlet Vegy. n X Rt r2 r3 r4 O.p. (°C) 1 2 CH H H OH H 213-217 2 2 CH H H H H 228-229 3 3 CH H H OH H 190-192 4 3 CH F F OH H 183-185 5 3 CH F F kötés 163-165 6 3 CH F H OH H 182-188 7 3 CH Cl F OH H 138 8 3 CH ch3o F OH H 161-164 9 3 N F H OH H 140-144 10 4 N F H OH H 155 4
