198716. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazo [4,5-b] piridin-2-on-származékok és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

1

HU 198716 B

2

A vegyületekkel végrehajtott különböző farmakológiái próbák hisztamin- és szerotoniü-antagonista hatásukat mutatják ki.

ln vivo aktivitás: hisztaminnal vagy szerotoninnal indukált gyulladás

A patkány egyik hátsó lábának talpába befecskendezett hisztamin (200 gg) vagy szerotonin (1 ftg) ödémát okoz, melyet az injekció beadása ulán 1 óra múlva Ugo-Basile-féle higanyos pletizmométer (térfogatmérő eszköz) segítségével megmérünk.

Az 1 % Tween-t tartalmazó desztillált vízben szuszpendált találmány szerinti vegyületeket orálisan alkalmazzuk (0,5 ml per 100 g) 1 órával a gyulladáskeltő szer beadása előtt.

Meghatározzuk az AD40 értékeket (az ödéma térfogatát 40%-kal csökkentő dózisok). A találmány szerinti vegyületek AD4q értéke 0,5-5 mg/kg, ha gyulladáskeltő szerként hisztamint használunk. Egyes találmány szerint vegyületek 0,2 — 2 mg/kg AD40 dózisnál hatásosak, ha gyulladáskeltő szerként szerotonint alkalmazunk.

így a találmány szerinti vegyületek allergia- és prurigo-ellenes szerekként használhatók légzési allergiák, mint orrnyáíkahártyagyulladás, szénanátha, bőrallergiák, mint bőrgyulladások, csalánkiütések, szem-allergiák, Quincke-szindróma, különféle allergiás tünetek és asztma kezelésére.

A specifikusabban szerotonin-antagonista találmány szerinti vegyületek e mediátoranyag egyes nem kívánatos hatásainak leküzdésére alkalmazhatók perifériás vagy centrális szinten. Különösen alkalmasak migrén kezelésére.

Következésképpen a találmány magában foglalja mindazokat a gyógyszerkészítményeket, amelyek hatóanyagként a találmány szerinti vegyületeket és/vagy sóikat tartalmazzák az alkalmazásukhoz, különösen orális vagy parenterális alkalmazásokhoz, különösen orális vagy parenterális alkalmazáshoz szükséges segédanyagokkal együtt.

A vegyületek orálisan vagy parenterálisan adagolhatok.

A napi dózis 5 — 200 mg lehet.

Szabadalmi igénypontok

1. Eljárás az (1) általános képletű vegyületek — ahol

n = 2, 3 vagy 4, X jelentése = CH- csoport vagy nilrogénatom,

Rt és R2 egymástól függetlenül hidrogén-, halogénatomot vagy Ci-C4-alkoxicsoportot jelent, R3 hidrogénatomot vagy hidroxilcsoport és R4 hidrogénatomot jelent, vagy pedig R3 és R4 együtt vegyértékkötést képez — előállítására, axial jellemezve, hogy

a) 1) úgy (II) általános képletű vegyületet egy

(III) általános képletű vcgyülettcl — ahol Y jelentése egy reakcióképes csoport — reagáltatunk, majd a képződött (IV) általános képletű vegyületet hidrazinnel reagáltatva egy (VI) általános képletű vegyülethez jutunk; vagy

2) egy (II) általános képletű vegyületet akrilouitrillel vagy Y-(CH2)n.j-CN általános képletű vegyületlel — ahol

Y jelentése a fenti —

reagáltatunk, majd a képződött (V) általános képletű vegyületet Raney-nikkel jelenlétében (VI) általános képletű vegyületlé hidrogénezünk;

az 1) vagy 2) eljárás szerint előállított (VI) általános képletű vegyületet ezután 2-klór-3-nitropiridinnel reagáltatjuk etanolban, kálium-karbonát jelenlétében, majd a képződött (VII) általános képletű vegyületet (VIII) általános képletű vegyületté hirdogénezzük; végül a (VIII) általános képletű vegyületet karbamiddal, klór-etilformiáttal vagy előnyösen etil-pirokarbonáttal reagáltatjuk toluolban és így (I) általános képletű vegyületet kapunk, vagy

b) egy (IX) általános képletű vegyületté észterezünk, amelyet azután (XI) általános képletű vegyületté hidrogénezünk; az utóbbit karbamiddal reagáltatva egy (XIII) általános képletű alkohollá hidrolizálunk; az utóbbit (XIV) általános képletű alkoholszármazékká — ahol Y reakcióképes csoportot jelent — alakítjuk át, végül a

(XIV) általános képletű vegyületet a (II) általános képletű vegyülettel reagáltatva az (I) általános képletű vegyületet állítjuk elő, majd kívánt esetben olyan (I) általános képletű vegyületek előállításánál, ahol R3, + R4 együtt egy kémiai kötést jelent, R3 hidroxilcsoport jelentésű (I) általános képletű vegyülelekből savas kezeléssel vizet vonunk el. (Elsőbbsége: 1987.10.07.)

2. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek — ahol

n = 2, 3 vagy 4,

X jelentése = CH- csoport vagy nitrogénatom, Rt és R2 egymástól függetlenül hidrogénvagy halogénatomot jelent,

R3 hidroxilcsoportot és R4 hidrogénatomot jelent — előállítására, azzal jellemezve, hogy

a) 1) egy (II) általános képletű vegyületet egy

(III) általános képletű vegyületlel — ahol Y jelentése egy reakcióképes csoport — reagállatunk, majd a képződött (IV) általános képletű vegyülethez jutunk; vagy

2) egy (II) általános képletű vegyületet akrilonilrillel vagy Y-(CH2)n.rCN általános képletű vegyülettel - ahol

Y jelentése a fenti —

reagáltatunk, majd a képződött (V) általános képletű vegyületet Raney-nikkel jelenlétében (VI) általános képletű vegyületté hidrogénezzük; az 1) vagy 2) eljárás szerint előállított (VI) általános képletű vegyületet ezután 2-klór-3-nitro-piridinncl reagáltatjuk etanolban, káliumkarbonát jelenlétében, majd a képződött (VII) általános képletű vegyületet (VIII) általános képletű vegyületté hidrogénezzük; végül a

(VIII) általános képletű vegyületet karbamiddal, klór-etil-formiáttal, vagy előnyösen etil-pirokarbonáttal reagáltatjuk toluolban és így (I) általános képletű vegyületet kapunk, vagy

b) egy (IX) általános képletű vegyületet egy

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

5