198713. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ergolin származékok és azokat hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 198713 B 2 2. táblázat SHR patkányok szívfrekvenciájának változása a kezelés előtti értékekhez képest (4 állat esetén mért értékek átlaga) Vegyület DózisSzívfrekvencia változása (ütés/perc) p.o. 1. nap (mg'kg) kezelés után 1 órával 5 órával 4. nap kezelés után 1 órával 5 órával hordozóanyag-5,0 + 12,0-10,0-19,0 1. példa 20,0 + 4-0-40,0-33,0-8,0 3. példa 20,0-20,0-10,0-25,0-7,0 4. példa 20,0 +13,0 + 23,0-11,0-40,0 4. példa 5,0-15,0-30,0-40,0-23,0 5. példa 7,5-37,0-20,0-42,0-10,0 8. példa 20,0-13,0 + 0,4 140,0-20,0 9. példa 7,5 •-60,0-32,0-75,0-28,0 12. példa 7,5-40,0-28,0 + 8,0 + 2,0 13. példa 7,5 + 13-0-55,0 + 37,0-20,0 16. példa 1,0-28,0-8,0-60,0-35,0 19. példa 15,0-18,0-32,0-35,0 + 15,0 23. példa 20,0-8,0 + 17,0 + 42,0-18,0 24. példa 5,0-23,0 + 17,0 + 30,0-27,0 28. példa 1,0-13,0-23,0 + 15,0-15,0 Hidralazin 1 + 30,0 + 35,0 + 25,0 + 15,0 5 + 40,0 + 45,0 + 18,0 + 15,0 o-metil-dopa 30 + 35,0 + 40,0 + 45,0 + 30,0 100 + 70,0 + 40,0 + 50,0 + 10,0 A találmány szerinti eljárással előállíthatók a hatóanyagként gyógyászatiig hatásos mennyisé- 35 gű (I) általános képletű vegyületet tartalmazó gyógyszerkészítmények is, oly módon, hogy a hatóanyagot gyógyászatiig elfogadható hígítóvagy hordozóanyaggal összekeverjük, és gyógyszerkészítménnyé alakítjuk. Az (I) általános képletű vegyületeket parenterálisan vagy orálisan adagolhatjuk. A hatóanyagot előnyösen orálisan adjuk. Hatásos mennyiség alatt azt a dózist értjük, amelynek alkalmazása esetén a kívánt gyógyásza- *5 ti hatás káros mellékhatások okozása nélkül nyilvánul meg. A hatásos dózis 0,001-0,5 mg/kg/nap, előnyösen 0,01 — 0,25 mg/kg/nap. A gyógyszerkészítmények előállítására használt hordozóanyagok szilárd vagy cseppfolyós 50 balmazállapotúak lehetnek, és a kívánt adagolási módtól függően választjuk meg azokat. Szilárd hordozókként például laktózt, szacharózt, zselatint vay agart, cseppfolyós hordozóanyagként például vizet, szirupot, földimogyoró-olajat, öli- 55 vaolajat vagy egyéb hasonló anyagot használunk. A hatóanyag és a hordozóanyag keverékét különféle gyógyászati készítményekké alakíthatjuk, többek között tablettákat, kapszulákat, kúpokat, oldatokat, emulziókat, porokat vagy szirupokat ^ állíthatunk elő belőlük. A találmányt részleteiben az alábbi kiviteli példák segítségével kívánjuk ismertetni. 1. példa 6-Metil-8/?-[(lH.3H)-2,4-dioxi-dihidro-lpirimidinil-metill-ergolin előállítása [(I) általános képletben Rj — Rj = R3 = R7 = Rg = H,R4 = CH3, n = 1, A = CH2CH2, B és r9 = -c = w, w = x«o, R5 = H] 5,1 g 80-(amino-metil)-6-metil-ergolin és 1,8 ml metil-akrilát elegyét 100 ml metanolban 4 6- rán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az oldószert csökkenteti nyomáson elpárologtatjuk és a maradékot dietil-éterből átkristályosítjuk. 6 g 6- -metil-8/?-[N-(2-metoxi-karbonil-etil)-amino-metilJ-ergoIint kapunk [(II) általános képletben Rj = R2 = R3 = R7 = Rg = H, R4 = CH3, n =» 1, A = CH2-CHR6, R6 = H, B = COOCH3), olvadáspontja 130—132 °C. 2,86 g kálium-cianát 30 ml vízzel készült oldatához 6 g 6-metil-8/?-[N-(2-metoxi-karbonil-etil)-amino-metil]-ergolin 120 ml vízzel és 35 ml 1 n hidrogén-kloriddal készült oldatát adjuk. A reakcióelegyet 80 °C-on 4 órán át melegítjük, majd egy éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A kivált csapadékot leszűrjük és etanolból átkristályosítjuk. 4,5 g cím szerinti terméket kapunk, olvadáspontja 330 °C (bomlás közben). 4
