198713. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ergolin származékok és azokat hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 198713 B 2 2. példa 6-Metil-8fl-fN-(2-metoxi-karbonil-etil)-N-karbamoil-amino-metill-ergolin előállítása [(I) általános képletben R! = R2 = R3 = R5H, R4 = CH3, n = 1, A = CH2CH2, X = 0, B - COOCH3, R7 = R8 = R9 = H] 8.5 g 1. példa szerint előállított 6-metil-8/?-[N-(2-metoxi-karbonil-etil)-amino-metil]-ergolin ((II) általános képletben Ri = R2 = R3 = H, R4 = CH3, n = 1, A = CH2CHR6) R6 = H, B = COOCH3] és 2,86 g kálium-cianát elegyét 120 ml víz és 35 ml 1 n hidrogén-klorid-oldat elegyében 60 ®C-on 1 órán át melegítjük. Az oldatot ezután 1 n nátrium-hidroxid-oldattal semlegesítjük és kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist bepároljuk, a maradékot szilikagélen oszlopkromatografálva tisztijük, a maradékot szilikagélen oszlopkromatografálva tisztítjuk. 6,5 g cím szerinti terméket kapunk, Rf értéke 4:3:3:1 térfogatarányú etil-acetát-dimetil-formamid-n-butanol-1-piridin elegyben 0,45. Tömegspektrum (F.D.): 384 (M + ); 352 (M -CH3OH). 3. példa 6-Metil-8d-(2,4-dioxo-l-imidazolidinil-metil)ergolin előállítása ((I) általános képletben Rj = R2 = R3 = H, R4 = CH3, n = 1, A = CH2, R7 = R8 = R5 = H, B és R9 = -C = W,W = X = 0] 1,3 ml etil-bróm-acetát 30 ml dimetil-formamiddal készüli oldatát 6 g 8/?-amino-metil-6-metil-ergolin 90 ml dimetil-formamiddal készült, meleg oldatához adjuk. A reakció befejeződése után az oldatot vákuumban bepároljuk, jeges vízbe öntjük és kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist vákuumban ledesztilláljuk és a maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztijük. Az eluálást etil-acetát és metanol 9:1 térfogatarányú elegyével végezzük. 3,5 g 6-metil- 8/?-[N-(etoxi-karbonil-metiI)-amino-metil]-ergolint kapunk [(II) általános képletben R( = R2 = R3 = H, R4 = CH3, n — 1, A —CHR^, R6 = H, B = COOC2H5), olvadáspontja dietiléterből végzett átkristályosítás után 174 — 176 °C. 3.5 g 6-metil-8/í-[N-(etoxi-karbonil-metil)amino-metilj-ergolint 1. példában leírtak szerint 1,75 g kálium-cianáttal kezelünk. 72% hozammal cím szerinti terméket kapunk, olvadáspontja > 300 °C. 4. példa 6-Melil-8d-[N-(2-meloxi-karbonil-etil)-N-metil-karbamoil-amino-metill-ergolin előállítása |(I) általános képletben Ri = R2 = R3 = H, R4 = CH3, n = 1, A = CH2CH2, r7«r8~r9 = h, r5=ch3, B=COOCH3i X = Q( 8.5 g 1. példa szerint előállított 6-melil-8/?-[N-(2-metoxi-karbonil-etil)-amino-metil]-ergolin és 2,95 ml melil-izocianát elegyél 100 ml piridinben 60 °C-on 1 órán át melegítjük. Az oldószert elpárologtatása után a maradékot metanolból átkristályosíljuk. 8,5 g cím szerinti terméket kapunk, olvadáspontja 140— 142 °C. 5. példa 6-Metil-8/M(lH,3H)-2.4-dioxo-3-metil-dihidro-l-pirimidinil-metill-ergolin előállítása [(I) általános képletben Ri = R2 = R3 = H, R4 = CH3, n = 1, A = CH2CHR6, R6 = H, B és r9=-c=wrj=ch3, r7=r8=h, x=w=o] A 4. példa szerint előállított 6-metil-8/?-[N-(2- metoxi-karbonil-etil)-N-metil-karbamoil-aminometilj-ergolint 145 °C-on vákuumban 1 órán át melegítve 6,5 g cím szerinti terméket kapunk, olvadáspontja metanolból átkristályosítva 118-120 °C. 6. példa 6-Metil-8d-(N-(etoxi-karbonil-metil)-N-metilkarbamoil-amino-metill-ergolin előállítása f(I) általános képletben R! = R2 = R3 = H, R4 = CH3, n = 1, A = CH2, R7 = R8 = R9 = H, R5 = CH3, B = COOC2H5, X = O] A 4. példa szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy 6-metil-8/9-[N-(2-metoxi-karbonil-etil)amino-metilj-ergolin helyett 3. példa szerint előállított 6-metil-8/?-[N-(etoxi-karbonil-metil)amino-metilj-ergolint használunk. A cím szerinti termék olvadáspontja 165 —167 °C. 7. példa 6-Metil-8d-(2,4-dioxo-3-metil-l-imidazolidinil-metil)-ergolin előállítása [(I) általános képletben Ri = R2 = R3 = H, R4=CH3, n = 1, A = CH2, R7 = R8 = H, R5 = CH3, B és R9 = -C = W,W = X = 0] 6 — metil-8/?-[N-(etoxi-karbonil-metil)-N-metil-karbamoil-amino-metil]-ergolint vákuumban 140 °C-on 1 órán át melegítve cím szerinti terméket kapunk, 77% hozammal. A termék olvadáspontja 250 °C, bomlás közben. 8. példa 6 — metil-8fl-fN-(2-metoxi-karbonil-etil)-N- propil-karbamoil-amino-metill-ergolin előállftása [(I) általános képletben Rt=R2 = R3 = H, R4 = CH3, R5=CH2CH2CH3, n = 1, A = CH2CH2, r7 = r8 = r9 = h, x = o, B = COOCH3] A 4. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy metil-izocianát helyett propilizocianátot használunk. A cím szerinti terméket 85% hozammal állítjuk elő, olvadáspontja 130-132 °C. 9. példa 6-Metil-8fl-f(lH,3H)-2,4-dioxo-3-propil-di-hidro-l-pirimidinil-metill-ergolin előállítása [(I) általános képletben Ri = R2 = R3 = H, R4 = CH3 n = 1, A = CH2CH2, R7 = Rg = H, Rj = CH2CH2CH3, B és R9 = -C = W, W = X = ()( Az 5. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy 6-melil-8/9-[N-(2-metoxi-karbonil-etil)-N-metil-karbamoil-amino-metil]-ergolin helyett 6-metil-8/?-[N-(2-metoxi-karbonil-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
