198713. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ergolin származékok és azokat hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 198713 B 2 Referenciavegyülelkénl 1-5 mg/kg p.o. hid* ralazint és 30—100 mg/kg p.o. metil-dopát használunk. A szisztolés vérnyomás és a szívfrekvencia gyógyszer által okozott változását a kezelés előtt mért értékektől való eltérésként számítjuk ki, 4 állatnál mérhető értékek átlagaként. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületekkel, valamint a referenciavegyületekkel és a kontroll csoporttal kapott kísérleti adatokat az 1. és 2. táblázatban adjuk meg. A szisztolás vérnyomás (SBP) és a szívfrekvencia (HR) a kontroll — hordozóanyaggal kezelt — állatok esetén a kísérlet során változatlan maradt. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek ezzel szemben 1 — 20 mg/kg p.o. dózisban erősen csökkentették a szisztolés vérnyomást. A fenti hatás nem társult a szívfrekvencia reflexszerű gyorsulásával, ehelyett a szívfrekvencia kis mértékű csökkenését figyelhettük meg. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek vérnyomáscsökkentő hatása azonnal megnyilvánult, és a kísérlet egész időtartama alatt jelentős mértékű marad. A hatás a kezelés 1. és 4. napján is hasonló volt, ami azt mutatja, hogy a találmány szerinti eljárással előállított vegyieteknél nem 5 fordul elő tachyphylaxis. Különösen az 1. és 3. példa szerint előállított vegyületek mutattak igen határozott és hosszú hatást, a szívfrekvencia lényeges megváltozása nélkül. A referenciavegyületekkel összehasonlítva a 10 találmány szerint eljárással előállított vegyületek hatását megállapítható, hogy a 4., 5., 8., 9., 12., 13., 16., 19., 23., 24. és 28. példa szerint előállított vegyületek 1 — 7,5 mg/kg p.o. dózisban vizsgálva sokkal hatásosabbak, mint az 1 — 5 mg/kg 15 p.o. dózisban adott hidralazin, vagy a 30—100 mg/kg p.o. dózisban adott hidralazin, vagy a 30— 100 mg/kg p.o. dózisban adott a-metil-dopa, anélkül, hogy a referenciavegyületek esetén észlelhető reflexszerű szívfrekvencia-növekedést is 20 kiváltanák. 25 1. táblázat SHR patkányok szisztolás vérnyomásának változása a kezelés előtti értékekhez képest (4 állat esetén mért értékek átlaga) Vegyület DózisSzisztolés vérnyomás változása (mmHg) p.o. 1. nap 4. nap (mg/kg) kezelés után kezelés után 1 órával 5 órával 1 órával 5 órával hordozóanyag+ 2,5-7,5-6,4-5,0 1. példa 20,0-90,0-62,5-62,5-46,2 3. példa 20,0-60,0-72,5-90,0-62,5 4. példa 20,0-53,3-45,0-42,5-50,0 4. példa 5,0-35,0-40,0-43,7-45,0 5. példa 7,5-55,0-56,2-55,0-53,7 8. példa 20,0-30,0-10,0-36,2-37,5 9. példa 7,5-51,2-65,0-82,5-55,0 12. példa 7,5-52,5-38,7-37,5-41,2 13. példa 7,5-37,5-26,2-50,0-31,7 16. példa 1,0-20,0-28,7-43,7-52,5 19. példa 15,0-50,0-33,7-62,5-23,7 23. példa 20,0-51,2-60,0-85,0-72,5 24. példa 5,0-38,7-66,7-41,7-38,3 28. példa 1,0-27,5-31,2-70,0-30,0 Hidralazin 1-5,1-15,7-5,0-0,3 5-40,2-20,0-20,4-7,0 a-meiii-dopa 30-10,4-20,1-10,0 + 0,5 100-10,0-25,4-20,2-25,0 3
