198712. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-oxo-1-[/(szubsztituált szulfonil)-amino/-karbonil]-azetidinek és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

1

HU 198712 B

2

konyréteg-kromatográfiásan. Az oldatot kis térfogatra be pároljuk, majd liofilizáljuk. A kapott terméket kevés vízben szuszpendáljuk és szűréssel elkülönítve 2,9 g (S)-(l-][í[3-f(3,4-dihidroxi-benzoil) -amino] -2-oxo-1 - ímidazolidinil] -szulfonill-amino(-karbonil]-2-oxo-3-azetidinil]-karbamiasav-fenil-metil-észter-ammóniumsót kapunk.

Ezt az anyagot 25 ml vízben szuszpendáljuk, 100 ml etil-acetátot rétegezünk rá és jeges hűtés közben 3n sósavval pH 1,5-re savanyítjuk. Az •etil-acetátos fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. így 1,9 g (S)-íl-[[[[3-[(3.4-dinidroxi-benzon)-amino]-2-oxo-3-azetidinií]-karbamidsav-fenil-melil-észtert kapunk.

D) (S)-3-Amino-N-[l3-|3,4-dihidroxi-benzil)amino]-2-oxo-l-imidazoiidinil]-szulfonilj-2-oxo-1-azetidin-karboximid-trifluor-acetát-só

1,7 g (0,003 mól) (S)-(l-([f[3-((3,4-dihidroxi-benzoil)-amino]-2-oxo-l-imioazoudinill-szulfonil]-amino]-karbonilj-2-oxo-3-azetidinil]-karbamiasav-fenil-metil-észtert szobahőmérsékleten 5 ml trifluor-ecetsav és 1,2 ml lionizol elegyéhez adjuk. Az elegyet szobahőmérsékleten kevenük egy éjszakán át. A trifluor-ecetsavat lepároljuk és a maradékot éterrel kezeljük, így 1,6 g (S)-3- -amino-N-[](3,4-dihidroxi-benzoil)-amino]-2- -oxo-l-imidazolidinil]-szulfonil]-2-oxo-3-azetidin-karboxamid-trifluor-acetát-sót kapunk.

E) (S)-2-Amino-N-(l-[[J[3-í(3,4-dihidroxi-benzoil)-amino]-2-oxo-l-imiaazolidinil]-szulfonil]-amino]-karbonil]-2-oxo-3-azetidinilfa-(metoxi-imino)-4'tiazol-acetmid-trietil-amin-só (1:1)

0,54 g (0,001 mól) (S)-3-amino-N-[[3-í(3,4-dihidroxi-benzoilj-amino]- 2-oxo- 1-imidazolidinil]-szulfonil]-2-oxo-l-azetidin-karboxamid-trifluor-acetát-sót szobahőmérsékleten 10 ml dimetil•formamidban oldunk. Ezután 0,32 g (0,001 mól) (Z)-2-amino-a-(metoxi-imino)-4-tiazol-ecetsav-N-nidroxi-benzotriazol-észtert, majd 0,14 ml (0,001 mól) trietil-amint adunk hozzá. Az elegyet szobahőmérsékleten keverjük egy éjszakán át. A dimetil-formamidot vákuumban ledesztilláljuk, és a maradékot éterrel eldörzsölve 0,7 g nyersterméket kapunk. Ezt a nyersterméket 10 ml aceton és 10 ml víz elegyében oldjuk. Az oldat pH-iát nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal 6,5-re állítjuk. Az acetont vákuumban lepároljuk és a vizes oldatot HP-20 adszorbensen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként vizet, maja víz és aceon 9:1 térfogatarányú elegyét használjuk. így 0,27 g (S)-2-amino-N-[l-llíP-[(3|4-dihidroxi-DenzoilJ-amino]-2-oxo-3- -azetiainil]-a-ímetoxi-imino)-4->tiazol-acetmid-trietil-amm-sot (1:1) kapunk, amley 186 °C-on bomlás közben olvad.

a

példa

||l-(2-Amino-4-tiiazolil)-2-ífl-(fí(3-f(3.4--di

QK

lroxi-benzoil)-amino|-2-oxo-l-imidazolidinil-szulfonill-amino -karbonil]-2-oxo-3-azetidinil-aminol-2-oxo-eti idénl-ammol-oxil-2-metil-Dropánsav-dinátrium-só

>í) 2-][[l-(2-Amino-4-tiazolil)-2-([l-([[[3-5

10

15

20

25

30

35

40

45

.50

55

60

65

| (3,4-dihidroxi-benzoil)-amino]-2-oxo-1 -imidazolidinil]-szulfonilj-amino]-2-oxo-3-azetidini!|amino]-2-oxo-etilidén]-amino]-oxi]-2-metil-propánsav-difenil-metil-észter 0,88 g (0 002 mól) (Z)-2-amino-af(l-(difenilmetoxi-karbonil)-]-metíl-etoxi]-imino]-4-tiazol-ecetsavat 20 mf dimetil-formamidban oldunk, majd 0,3 g, 13% vizet tartalmazó N-hidroxi-bcnzotriazolt 0,5 g diciklohexil-karbodiimidet és 3,28 ml trietil-amint adunk hozzá. Az elegyet l 5rán át szobahőmérsékleten keverjük, maja 1,08 (0,002 mól) (S)-3-amino-N-|[3-H3,4-dihidroxi-benzoil)-amino-2-oxo-l-imidazolihnil|-szulfoniI]-2-oxo-l-azetidin-karboxamid-trifluor-acetát sót adunk hozzá, amelyet az 1D) példában leírtak szerint állítottunk elő. Az elegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A kivált di;iklo-karbamidot kiszűrjük, és a szflrlelct vákuumban bepároljuk. A visszamaradó szirupot éterrel eldörzsölve 1,8 g cím szerinti vegyületet kapunk nyers formában.

B) 2-([(2-Amino-4-tiazolil)-2-Hl-(|j[3-[(3,4- dihidroxi-benzoil)-amino[-2-oxo-l-imiaazolidinil]-szulfonil]-amino]-karboniIj-2-oxo-3-azetidiiil|-aminol-2-oxo-etilidén]-amino-oxi]-2-metilánsav-dinátrium-só

(0,002 mól) 2-[[jl-(2-amino-4-liazolil)-2-prog;

I[l-[(n3-[í3,4-dihídroxí-benzoil)-amino]-2-oxol-imiuazolidinil]-szulfonil]-amino]-karbonil]-2------- •'•JénJ-araí-til-észtert

IJ-szulfonil]-aminoJ-oxo-3-azetidinil]-amino]-2-oxo-etiíidénj-amino]-oxi]-2-metil-propánsav-difenil-metif 3 mi anizolban szuszpendálunk. -10 sC-on 15 ml rifluor-ecetsavat csepegtetünk hozzá és ezen a hőmérsékleten keverjük 1 órán át. Kb. 100 ml •Her hozzáadására -10 “C-on 1,3 g termék válik ki amely a cím szerinti vegyidet nyers sav forrnáiában. A nyersterméket 50 ml vízben szuszpendáljuk és gén-karbonát-oldattal

a szuszpenzió pH-ját 6,>re

nátrium-hidroállítjuk, ekkor

majdnem tiszta oldat képződik.. A szűrt oldatot 'iofilizáliuk, így 1,1 g nyersterméket kapunk. HP-20 adszorbensen kromatografálva, vízzel

és víz és aceton 9:1 térfogatarányú elegyével cluálva 0,17 g tiszta termeket különítünk el, amely 240 °C-nál magasabb hőmérsékleten olvad; és 0,23 g enyhén szennyezett terméket izolá■un

r

3. példa

nill-ar

nol-2--2-l[íl-(2-Amino-4-tiazolil)-2-[[l- 2(3,4-hídroxi-benzoin-hidrazino|-szulfomm

amino Í-karbonill-2-oxo-3-azetidinil 1-ami. 2-OTO-etiridénl-2-oxo-etilidén1-amínol-oxil-2-metil-propánsav-dinátrium-só ~~~

A) (S)-[l-[n[2-[(3,4-Dihidroxi-benzoil)-hidiazino]-szulfoniTJ-aminoJ-karbonil]-2-oxo-3Í-azetidinilj-karbamiasav-fenfl-metil-észter

1,6 g (0,01 mól) 3,4-dihidroxi-benzoesav-hid- i azid 20 ml etil-acetáttal készült szuszpenziójához 11,4 ml (0,09 mól) trimetil-szilil-kloridot és 9,4 ml (0,06 mól) trietil-amint adunk. Az elegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, szűrjük, (így 5,8 g trietil-amin-hidrokloridot kü-6