198712. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-oxo-1-[/(szubsztituált szulfonil)-amino/-karbonil]-azetidinek és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 1987i2B 2 kapjuk olajuk apó Íjuk és 2,2 g (0,0Í mól) (S)-(2-oxo-3-azetidinilVkarbamidsav-fenil-metil-észterből és 0,9 ml klor-szulfonil-izocianátból 70 ml etil -acetátban készült (S)-[iy|[(klór-szulfonil)-aminol-karboail]-2-oxo-3-azetiami]]-karbamidsav-fenii-metilészter oldathoz csepegtetjük. Az elegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, maid 50 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, bepároljuk és a maradékot éterrel kezeljük, így 3,8 g nyers (S)-[l-j][f2-(3,4-dihidroxi-benzoil)-hidrazinol-szulfonil -aminoJ-karbonil]-2-oxo-3-aze tidinilí-karbamidsav-fenil-metil-észtert A nyers JuSö [ [2-(3,4-dihidroxi-benzoil kap oil)unk. hidrazinol-szuífonií -amino)-karbonil]-2-oxo-3-azetidinilj-karbamidsav-feml-metil-észtert aceton és víz elegyében nátrium-hidrogén-karbonáttal nátriumsóvá alakítjuk, amelyet HP-20 adszorbensen oszlopkromatográfiásan tisztítunk vizet, majd víz és aceton 9:1 tér' használva eluálószerként. lg-[íí(2-(3,4-dihidroxi-benzoi nflj-2-i rifl]-2-oxo-l-azetidinil]-karbamidsav-fenil-metilbamidsav-fenil-metil-észtert állítunk elő 5 10 15 20 25 30 B) (S)-3-Amino-N-[[2-(3-4-dihidroxi-benzoil)-hidrazoni]-szulfonil]-2-oxo-l-azetidin-karboxamid-trifluor-acetát-só 0,8 g (S)-[l-f[[[2-(3,4-dihidroxi-benzoil)-hid- 35 razinopszulfonilt-amino-karbonil]-2-oxo-3-azetidinilj-karbamidsav-fenil-metil-észtert 3 ml trifluor-ecetsavhoz és 0,75 ml tionizolhoz adunk is az elegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A trifluor-ecetsavat vákuumban eltávo- 40 lítjuk, és a maradékot éterrel kezeljük, így 0,5 g (S)-3-amino-N-[í2-(3,4-dihidroxi-benzoil)-hidrazino]-szulfonilj-2-oxo-l-azetidin-karboxamid-trifluor-acetát-sót kapunk. 45 Cl [3S(Z)J-2-[[Jl-(2-Amino-4-tiazolil)-2-í[l-ljT[2-(3,4-dihidroxi-benzoil)-hidrazinol-szulfomfi-amino]-ka rbonil]-2-oxo- 3- azetidinilj-amino]-2-oxo-etilidén]-amino]-oxi]-2-metil-propánsav-difenil-metil-észter *50 0,44 g (0.001 mól (Z)-2-amino-a-[[l-(difenil-metoxi-karbonil)-l-metil-etoxi]-imino]-4-tiazol-ecetsavat 10 ml dimetil-formamidban oldunk és 0,15 ml trietil-amint (0,0011 mól), majd -30 °C- ra való hűtés után 0,21 ml (0,001 mól) difenil- 55 -klór-foszfátot adunk hozzá. A reakcióelegyet - 10 °C-on 1 ótán át keverjük, majd vákuumban a dimetil-formamidot eltávolítjuk. A maradékot éterrel kezelve 1,1 g nyers [3S(Z)l-2-[[[l-(2-amino-4-tiazolil)-2-[[l-TÍ[[2-(3,4-dihiaroxi-oenzoil)- 60-hidrazino-szulfoniI]-amino-karbonil-2-oxo-3- -azetidinil]-amino]-2-oxo-etilidén]-aminol-oxi]-2-metil-propánsav-difenil-metil-esztert Különítünk el, amelyből vizes közegben 3-as pH-n 0,7 a anyagot kapunk. Ezt a terméket a következő le- 65 pésben tisztítás nélkül használjuk fel. Dl J3S(Z)J-2-[{Jl-(2-Amino-4-tiazolil)-2-í[l-(Jff[ 2-(3,4-dihidroxi-benzoil)-hidrazinol-szulfonu]-aminoj-karbonil]-2-oxo-3-azetidinif]-amino•2-oxo-etihdén-amino]-oxi]-2-metil-propánsav-dinátrium-só -metil-észter 2 ml anizollal készült szuszpenziójához -10 °C-on 10 ml trifluor-ecetsavat csepegtetünk. Az elegyet -10 °C-on keverjük egy órán át és a termék trifluor-acetát-sója -10 °C-on kiválik a reakcióelegyből, így 0,5 g nyersterméket kapunk. A nyers anyagot aceton és víz elegyében 5,<»-ös pH-nál dinátriurnsóvá alakítjuk, és PH-20 adszorbensen, san kapunk ten bomlás közben olvad. 4, példa nsíZlj-2-fl[l-(2-Arnino-4-tiazolil)-3-([ 1- -líllH3-l;3.4-dihiaroxi-benzoÍl)-aminol-2-oxo-l-lmiaazmidinill-karbonill-2-oxo-3-azetidinil1- -amínoí-2-qxo-etilidénl-aminol-oxil-2-mettl-propánsav-dinátrium-só A) 3-[3-4-Bisz(acetil-oxi)-benzoil-2-oxo-l-imiaazolilidin-karboxamid 12 g (0,006 mól) 3-amino-2-oxo-l-imidazolidin-karboxamid-monohidrokloridot 300 ml di-klór-metánban szuszpendálunk. A szuszpenziót 0 °C-ra hűtiük és 29,2 ml (0,198 mól) trietil-amint adunk hozzá: az elegyet további 20 percig keverjük. 10,5 g Í3,4-bisz(acetil-oxiVbenzoilj-klondot 200 midiklór-metánban oldunk és az oldatot 0 °C-on keverés közben a fenti elegyhez csepegtetjük, majd egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Szűrés után 50 ml vizet adunk a reakcióelegynez, 5 perces keverés után 7,2 g 3- -j3,4-bisz(acetil-oxi)-Denzoil]-2-oxo-l-imidazolidin-karboxamid kristályosodik ki, amely kevés tnelil-amin-hidrokloriddal szennyezett. A vizes kezeléssel eltávolítjuk, így 6,6 g 3-[3,4-bisz-(acetil-oxi)-benzoil]-2-oxo-l-imidazolidin-karboxamidot kapunk, amely 222 — 224 °C-on olvad. B) 3-(3,4-Dihidroxi-benzoil)-2-oxo-l imidazolidinkarboxamid 6,2 g (0,017 mól) 3-(3.4-bisz(acetil-oxi)-benzoill-2-oxo-l-imidazolidmkarboxamid 50 ml etanoí és víz 1:1 térfogalarányú eleggyel készült szuszpenziójához 2,1 ml ammóniát csepegtetünk. 10 perces keverés után tiszta oldatot lu-Eunk, amelyből 15 perc eltelte után a 3-(3,4-diidroxi-benzoil)-2-oxo-l-imidazolidinkarboxamid kristályosán kezd kiválni. így 3,8 g terméket kapunk. ___ _ C) (S)-fl-í[f[íf3-í(3,4-Dihidroxi-benzoil)-2- -oxo-14miaazolldlnil]-karbonil]-amlno]-szulfonil]-amino]-karbonll]-2-oxo-3-azetídlnil]-karbamldsav-fenll-motil-észter 1,4 jg (0,005 mól) 3-(3,4-dlhldroxi-benzoU>2- -oxo-1-imidazclidinkarboxamidol 30 ml etil-acetátban szuszpendálunk és 4,1 ml (0,023 mól) N-7
