198712. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-oxo-1-[/(szubsztituált szulfonil)-amino/-karbonil]-azetidinek és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

1

HU 198712 B

2

nyösen szililezett származékát foszgénnel reagáltatunk, így (LXXIV) általános képlet ű vegyület keletkezik, amelyet hexametil-diszilazánnal (LXXV) általános képlett! vegytiletié alakítunk.

A (LXXVI) általános képlett! vegyületek, 5

amelyekben A5 -N = CH- csoport l,3-diamino-2- imidazolidinon egyszeresen védett származékának és egy (LX1X) általános képlett! vegyületnek vagy védett származékának reakciójával, majd a védócsoportok eltávolításával állíthatók 10

Á (LXXVI) általános képletű vegyületek, amelyekben A< -NH-CH2- csoport, előalííthatók az olyan (LXXVI) általános képletű vegyületekből redukcióval, amelyekben A5 -N = CH- cső- 15 port. A redukciót például nátrium-ciano-bórhidriddel végezhetjük.

Az olyan (V) általános képletű nukleofileket, amelyekben R -NH-A3-R4 általános képletű csoport, és A3 -(CHiL- általános képletű csoport. 20 már a (LXVI) általános képletű vegyületekkei kapcsolatban leírtuk.

Azokat az (V) általános képletű nukleofileket, amelyekben R -NH-A3-R4 és A3 -NH-CONH- csoport, úgy állíthatjuk elő, hogy egy 25 ÍXXVI) Képletű vegyületet adott esetben védett (LXVI) általános képletű vegyüleltel, amelyben p 0 vagy 1, bázis jelenlétében, vagy a (LXVÍ) általános képletű vegyület szililezett származékával reagáltatunk, majd a védőcsoportokat eltávo- 30 Htjuk.

R helyén -NH-A3-R4 általános képletű cso-Eot tartalmazó (V) általános képletű nukleoelőállítására, amelyekben A3 -CHj-CONH- csoport, egy N-védett glicin-származékot egy 35 adott esetben védett (LXVI) általános képletű vegyülettel kapcsolhatunk, amelyben p 0 vagy 1, maid a védőcsoportok eltávolítjuk.

Olyan (V) általános képletű nukleofileket, amelyekben R -NH-A3-R4 általános képletű cső- 40 port és A3 -NH-CH?- csoport, úgy állíthatunk elő. hogy egy (LXIX) általános képletű aldehid védett származékát egyszeresen védett hidrazinnal reagáltatjuk, majd a szén-nitrogén kettőskötést redukáljuk és a védőcsoportokat eltávolít- 45 juk.

Olyan (V) általános képletű nukleofileket, amelyekben R (aj) általános képletű csoport és A4 -NH- csoport, úgy állíthatunk elő, hogy egy adott esetben védett hidrazint egy (XX) általa- „50 nos képletű sav aktivált és védett származékával reagáltatunk, így (XCII) általános képletű vegyüTetet kapunk.

R helyén (aj) általános képletű csoportot tartalmazó (V) általános képletű nukleonlek előál- 55 lítására, amelyekben A4 -NH-CO-NH-NH- csoport, NH2-NH-CO-NH-NH2 képletű vegyületet egy (XX) általános képletű sav aktivált és védett származékával reagáltatunk, maid a védőcsoportokat eltávolítva (Cl) általános képletű vegyület 60 keletkezik.

R helyén (aj) általános képletű csoportot tartalmazó (V) általános képletű nukleofilek előállítására, amelyekben A4 -N-CH3 általános képletű csoport, egy adott esetben védett, (Cili) álta- 65

lános képletű hidrazinszármazékot egy (XX) általános képletű sav aktivált és adott esetben védett származékával reagáltatunk, majd a védőcsoportokat eltávolítjuk és (CIV) általános képlet ű vegyületet kapunk.

A vegyületek szín- vagy anti-formában vagy izomerelegyként léteznek. A szín-izomer hatásosabb az anti-izomernél.

A következő példák a találmány speciális foganatosítási módjai.

b példa

fS)-2-Amino-N-|-|J| 13-| (3,4-dihidroxi-bcnzoil) ^mipo|2-oxo-íimidazolKlinüL2-szurfonil1

'dini!’

S)-[l-([J[3-j[3;4-bisz(acetil-oxi)-benzoil]-2-oxo-l-l-imidazoliainill-szulfonil]-aminol-karbonill-2-oxo-2-azetidinil)-a-(metoxi-aminoT-4-tiazol-acetamid-trietil-amin-so (1:1)

A) l-[[3,4-Bisz(acetil-oxi)-benzoilj-amino]-2- -imiaazolidinon

2,61 g (0,026 mól) l-amino-2-imidazolidinent 200 ml diklór-melánban oldunk. Az oldatot 0 'C-ra hűtjük és 4,1 ml (rielil-amint, majd 7.5 g (0.029 mól) 3,4-bisz(acelil-oxi)-bcnzoil-kloridpt adunk hozzá. Az elegyet 1 órán ál 0 °C-on, maid további 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A csapadékot kiszűrjük, így 8,3 g l-l[3,4-bisz(acetii-oxi)-benzoil]-amino]-2-imidazoiidinont kamunk.-a mno -2-öxo-í-l-ímídazolidinil]-a minő -karbonil]-2-oxo-3-azetidinil]-karbamidsav-feml-metil-észter

3,2 g (0,01 mól) l-[[3,4-bisz(acetil-oxi)-benzoilJ-amino]-2-imidazoiidinonl 50 ml etíl-acetátban szuszpendálunk. 3,99 g (0,02 mól) N-metil- N (trimetil-szilil)-trifluor-acetamidot adunk h(>zzá és az elegyet 45 percig keverjük és 30 percig 80 °C-os fürdőben tartjuk. A tiszta oldatot 0 °C-on 2,2 g (S)-(2-oxo-3-azetidinil)-karbamidsav-fenil-metil-észterből és 0,9 ml klór-szulfonil-i. ocianátból 60 ml etil-acetátban szobahőmérsékleten • 1 óra alatt előállított (S)-[l-[l[klór-szulfonill-amino]-karbonil]-2-oxo-3-azetiainil]-karbamiasav-fenil-metil-észter oldatához adjuk. Az elegyet két alkalommal telített vizes nátrium-klorid-oldattal keverjük magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. Éterrel való eldörzsölés uián 5,6 g nyers (S)-[l-í[[[3-[(3,4-biszíacetilo::i)-benzoi]J-amino-2-oxo-í-imiüazolidini)j-szulfonil]-amino)-karbonil|-2-oxo-3-l-imiaazolidinil]-szulfonil]-szulfonill-aminol-karbonilj-2- oxo-3-azetidinil]-karbamidsav-feníi-melil-észtert kapunk.

C) (S)-[l-[[[|3-J13,4-bisz(acetil-oxi)-benzoil]-ímino-2-oxo-l-imidazolidinill-szulfonilJ-amini]-karbonil]-2-oxo-3-azetindíi|-karbamidsav-fen 1-metil-észter

5,6 g (0,008 mól) nyers (S)-[l-[[J[3-(j[3,4-bisz(acetil-oxij-benzoil|-aminoí-2-oxo-í-imidazolidtnill-szulfonill-amino]-kart)onil]-2-oxo-3-azetidnilj-karbamiasav-fenil-mctil-észtert 200 ml te tranidrofuránban oldunk. Az oldatot keverés kózben 112 g (1,5 mól) ammónium-acetát 900 ml vízzel készült oldatához adjuk. Az elegyet 3,5 órán át intenzíven keverjük, ekkor a kiindulási a iyagnak már csak a nyomai mutathatók ki vé-