198712. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-oxo-1-[/(szubsztituált szulfonil)-amino/-karbonil]-azetidinek és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 198712 B 2 felelően védett származéka lehet a megfelelő acil-klorid. amelyet foszfor-pentakloriddal, tionil-kloriddal, oxalil-kloriddal vagy trifenil-foszfinnal és sztetrakloriddal állíthatunk elő, vagy vegyes anbidrid, amelyet difenil-foszforil-kloricldaL pivaloil-kloriddal vagy izobutil-klór-formiáttal képezhetünk. A (XX) általános képletű vegyületek védett formái magukba foglalják azokat a vegyületeket, amelyekben a hidroxiesoportok védettek, ha X karboxiesoport, az is védett, és ha AV -CH-NHj csoport, az is védett. Védőcsoportok például a szililcsoport, acetilcsoport, benzilcsoport, és metilcsoport a hidroxiesoportok védésére; benzilcsoport, terc-butil-csoport és difenil-metil-csoport a karboxiesoport védésére; és terc-butoxikarbonil- és benzil-oxi-karbonil-csoport az aminocsoport védésére. A (XXI) általános képletű vegyüíet védőcsoportjainak eltávolítására használt módszej az alkalmazott védőcsoportoktól függ: hidrolízissel a szilit- és acetilcsoportok, hiarogenilizissel a benzil- és benzil-oxi-karbonilcsoportok, vizes hidrogén-bromiddal emelt hőmérsékleten vagy bór-tribromiddal a metilcsoportok és trifluor-ecetsawal a terc-butoxi-karbonil-csoportok távolíthatók el. Azok a (XX) általános képletű vegyületek, amelyekben A’6 -CH-NH? csoport, az irodalomban leírt módszerrel állíthatók elő (lásd például Physiol.Chemie, 98, 226 (1917); 2 151 521 számú német szövetségflcoztársaságbeli nyilvánosságrahozatali irat]. Olyan (V) általános képletű nukleoAlt, amelyben R (ah) általános képletű csoport, A[ vegyértékkötés és Ai -NH- csoport, úgy állíthatunk elő, hogy egy (XX) általános képletű vegyüíet aktivált és adott esetben védett származékát 1-amino-2 -imidazolidonnal reagáltatjuk, és a védőcsoport eltávolítása után (XXIV) általános képletű vegyülethez jutunk. A reakciót közömbös oldószerben, például dimetil-formamidban végezzük. A (XX) általános képletű savat diclklohexil-karbodiimid N- hidroxi-benzotriazol és 4-dimetil-amino-piridin elegyével aktiválhatjuk. R helyén (ah) általános képletű csoportot tartalmazó, amelyben Aj -NH-CO- csoport és A2 vegyértékkötés, (V)’általános képletű nukleofileket úgy állíthatunk elő, hogy egy (XXXI) általános képletű, megfelelően védett vegyületet hexametil-aiszilazánnal reagáltatunk (XXXII) általános képletű vegyüíet keletkezése közben. A megfelelően védett (XXXI) általános képletű vegyületet egy szililezett, védett (XXI) általános képletű vegyuletből foszgénnel k megkaphatjuk. A (XXXII) általános képletű vegyüíet nem szililezett származékát úgy állítjuk elő, hogy például a (XXXII) általános képletű vegyületből a szililcsoportot hidrolitikusan lehasítjuk, vagy egy (XXI) általános képletű vegyüíet védett formáját klór-szulfonil-izocianáttal reagáltatjuk, maja a kapott közbenső terméket hidrolizáljuk és a védőcsoprotokat lehasítjuk, ekkor (XXXIII) általános képletű vegyületet kapunk. Olyan (V) általános képletű nukleofil előállí< ására, amelyben R (ah) általános képletű csoport, Ai -NH-CO-csoport és A2 -NH- csoport, egy (XXXIV) általános képletű vegyüíet szililezett származékát — a képletben V aminocsoport, például terc-butoxi-karbonil- vagy benziloxi-karbonil-csoport — foszgénnel reagáltatjuk. így (XXXV) általános képletű vegyülethez jutunk, amelyet hexamelil-szilazánnal (XXXvI) általános képletű vegyületté alakítunk. A (XXXVI) általános képletű vegyüíet szililcsoportiát hidrolitikusan lehasítva (XXVII) általános képletű vegyületet kapunk. A (XXXVII) általános képletű vegyüíet amino-védőcsoportjának hasítása (XXXVIII) képlelű vegyületet eredményez. Ennek a vegyületnek egy (XX) általános képletű vegyüíet adott esetben védett, aktivált származékának reakciójával (XXIX) általános képletű vegyülethez jutunk. Egy (XXXVIII) általános képletű vegyüíet sóját úgy állíthatjuk elő, hogy egy (XL) képletű vegyületet klór-szulfonil-i/ocianáttal reagáltatunk, majd a reakciótermek enyhe körülmények közölt végzett hidrolízise után (XLI) képletű termék keletkezik, amelyet tovább hiurolizálva, például híg vizes savban, forralva a (XXXVIII) általános képletű vegyüíet sóját kapjuk. R helyén (ai) általános képletű csoportot tartalmazó (V) általános képletű nukleorilek előállítására az R helyén (ah) általános képletű csoportot tartalmazó (V) általános képletű nukleorilek előállítására leírt eljárásokat alkalmazhatjuk, azzal az eltéréssel, hogy a 2-imidazolifinon 1 eaktánsatokat 2,3-piperazindion- származékokkal helyettesítjük. Olyan (V) általános képletű nukleofileket, amelyekben R (c) általános képletű csoport, Ai vegyértékkötés és A< -(CH2)p- általános képletű csoport, ügy álíthatók elő, hogy egy (LXVI) általános képletű vegyüíet adott esetben védett származékát 2-(klór-elil)-izocianáttal reagáltatjuk, így (XVII) általános képletű vegyülethez jutunk. A (LXVI) általános képletű vegyületeket az irodalomban leírt eljárásokkal könnyen előállíthatjuk. A (LXVII) általános képletű vegyületeket oázissal reagáltatva (LXVIII) általános képletű vegyületet kapunk. Az olyan (y) általános képletű nukleofileket, amelyekben R (c) általános képletű csoport, Aj vegyértékkötés es A5 -N = C'H- csoport, úgy állíthatjuk elő, hogy l-amino-2-imidazoudinonl (LXIX) általános képletű aldehiddel vagy metilvagy benzil-éterével vagy szililezett származékával reagáltatunk, így (LXX) általános képletű vegyületet kapunk. R helyén (c) általános képletű csoportot tartalmazó (V) általános képletű nukleofileket, amelyekben At vegyértékkötés és A< -NH-CHv v söpört, a (LXX) általános képletű vegyületek hidrogénezésével állíthatunk elő, így (LXXI) általános képletű vegyületeket kapumé. R helyén (c) általános képletű csoportot tartalmazó (V) általános képletű nukleorilek előállítására, amelyekben Ai -NHCO- csoport, egy (LXVni) (LXX), (LXXI) vagy (LXXIII) általános képletű vegyületet vagy hidroxi-védett, clő-5 10 15 20 25 30 35 40 45-50 55 60 65 4
