198712. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-oxo-1-[/(szubsztituált szulfonil)-amino/-karbonil]-azetidinek és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 198712 B 2 dig 38,2 ml ecetsavanhidridet adunk cseppenk«it. 1 órás keverés után az elegy pH-ját 2n sósavval 2,5-re állítjuk. Az oldatból kristályos termék válik ki, amelyet szűréssel elkülönítünk, 50 ml jeges vízzel mosunk és vákuumban, foszfor•pentoxid felett szárítunk. 31 g bézsszínű kristályos terméket kapunk, amely toluolból álkristályosítva 134 °C-on bomlás közben olvad. B1 2,3-bisz(Acetil-oxi)-benzoil-klorid 24 g 2,3-bisz(acetil-oxi)-benzoesavat 100 ml diklór-metánban szuszpendálunk, és -10 °C-on 23 g foszforpentakloridot adunk hozzá. Az így keletkezett tiszta oldatot olajszivattyúval előállított vákuumban bepároljuk, ekkor barna mézszerű anyag marad vissza, amelyet 300 ml petroléterben olaunk és aktív szénen átszűrünk. Az oldószer ledesztillálása után a cím szerinti vegyületet 25,1 g fehér kristályos anyag formájában kapjuk, amely 97 — 99 "C-on bomlás köbén olvad. C) [2,3-bisz(Acetil-oxi)-benzoil]-hidrazin-karbonsav-terc-butil-észter 12 g N-[(terc-butil-oxi)-karbonil]-hidrazint és 10 ftrielil-amint 200 ml diklór-metánban oldunk, s 0 “C-on, keverés közben 24 g 2,3-bisz(acetil-oxi)-benzoil-klorid 50 ml diklór-metánnal készült oldatát adjuk hozzá cseppenként, 30 perc alatt. A keverést egy órán át folytatjuk, majd a reakcióelegyet 200 ml jeges vízzel, 50 ml 1%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és 100 ml 5%-os cilromsav-oldattal extraháljuk. A szerves fázist azután 100 ml vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A visszamaradó olaj hexánnal való keverés közben kristályossá válik. A 26,3 g bézsszínű kristályos anyag 117 °C-on olvad. D) (2,3-Dihidroxi-benzoil)-hidrazin-karbonsav-terc-butil-észter 25 g [2,3-bisz(acetil-oxi)-bennzoil]-hidrazin-karbonsav-terc-butil-észtert 100 ml metanolban oldunk, amely 6 g ammóniát tartalmaz. Az elegyet 24 órán át 0 °C-on hagyjuk állni, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a mardékot 100 ml jeges vízzel keverjük, így 17,8 g (2,3-dihidroxi-Denzoil)-hidrazin-karbonsav-terc-Dutil-észtert kapunk bézsszínű kristályok formájában, amelyek 158 — 160 °C-on olvadnak. E) (2,3-Dihidroxi-benzoil)-hidrazin-trifluor-acetát-só 17 g (2,3-dihidroxi-benzoil)-éhidrazin-karbonsav-terc-butil-észtert 50 ml trifluor-ecetsav és anizol 4:1 térfogatarányú elegyben oldunk 0 °C- on és 30 perces Keverés után és 200 ml éter hatására (2,3-dihidroxi-benzoil)-hidrazin-trifluor-acetál-só kristályosodik ki az oldatból. Éteres mosás és kovasavgél feletti szárítás után 17,2 g (2,3-dihidroxi-benzoil)-hidrazin-trifluor-acetátsót kapunk bézsszínű finom kristályok formájában, amelyek 212 °C-on olvadnak. F) (S)-3-j[[Fcnil-metoxi-karbonil]-amino)-N-[(2-(2,3-dihidroxi-benzoil)-hidrazino]-szulfonill-2-oxo- 1-azet idinkarboxamid 2,82 g (2,3-dihidroxi-benzoil)-hidrazino-triíluor-acetát-sót 50 ml acetonitrilben szuszpendálunk, és 13,5 g N-metil-N-ítrimetil-szilil)-trifluor-acetamidot adunk hozza. Egy órán át 40 fC-on keverjük, majd az oldószert és a képződött trifluor-ecetsav-lrimetil-szilil-észterl vákuumban ledesztilláljuk. A visszamaradó olajat ismét 50 ral száraz acetonitrilben oldjuk, 0 °C-ra hűtjük és cseppenként 3,48 g klór-szulfonil-izocianát és lS)-(2-oxo-3-azetidinil)-karbaminsav-fenil-me(il-észter addukt 100 ml acctonitrillel készült oldatához adjuk ugyanezen a hőmérsékleten, követés közben. A keverést egy éjszakán ál folytatjuk, ez oldószert vákuumban ledesztilláljuk, és a maladékot 1 órán át 200 ml izopropanollal keverjük. (S)-3-[f[fenil-metoxi)-karbonilJ-amino]-N[í2-(2,>dihiuroxi-benzoil)-hidrazino]-szulfonilJ-2-oxo-l-azetidinkarboxamid válik ki az oldatból, unelyet szűréssel elkülönítünk, éterrel mosunk. Így 3,87 g fehér port kapunk. G) (S)-3-Amino-N-[|2-(2,3-dihidroxi-l>cn/.oii)-hidrazino]-szulfonil|-2-oxo-l-uzetidin-karbfxamid-trifluor-acetát-só 3,7 g (2,3-dihidroxi-benzoil)-hidrazin-triiluor-acetát-sót szobahőmérsékleten 50 ml trifluor- ecetsav és anizol 3:2 térfogatarányú eleggyel egy éjszakán át keverünk. A terméket éter és tzopropiléter 8:2 arányú elegyével csapjuk ki a rcukcióelégyből. Éteres mosás és kovasavgél felelt való szárítás után bézsszínű port kapunk, amely 167 —169 °C-on bomlás kö/oen olvad. H) J3S(Z)J-2-[[Jl-(2-Amino-4-tiazolil)-2-J[l-S[2-(2,3-aihidroxi-benzoil)-hidrazino]-szulfo-amino]-karbonilJ-2-oxo-3-azelidinilJ-ami-2-oxo-etilidén]-amino]-oxi]-2-metil-propánsav-dinátrium-só 2,2 g (Z)-2-amino-a-[[l-(difenil-metoxi-karbonin-l-metil-etoxi]-imino]-4-tiazol-ecetsavat 50 ml dimetil-formamidban oldunk. 1,5 ml trietd-amint adunk hozzá -30 °C-on, majd 1,35 g difenil-klór-foszfátot csepegtetünk az oldatba. Egy órán át -30 °C-on keverjük az elegyet, és ismét 1 ml trietil-amint, majd 2,37 g (S)-3-amino-N-[[2- -’2,3-dihidroxi-benzoil)-hidrazino]-szulfonil]-2- -oxo-l -acetídinkarboxamid-trifluor-acetáf-so 10 ml dimetil-formamiddal készült oldatát adjuk hozzá. Miután a reakcióelegyet két órán át -10 °C-on és egy órán át 0 #C-onKevertük, a dimetil-formamidot vákuumban ledesztilláljuk. Az olat’os maradékot 50 ml etil-acetátban és 40 ml vízjen oldjuk, 5 percig keverjük, és a pH-t 2-re állítjuk. A szerves fázist elválasztjuk, és a vizes fázist két alkalommal 50 — 50 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat nátrium-szulfáton szárítjuk és 20 ml-re bepároljuk. Ezt az oldatot 200 ml éterbe csepegtetjük. 3,3 g anyag válik ki. A fenti anyagot 10 ml anizolban szuszpendáljuk, és keverés közben -10 °C-on 35 ml trifluorecetsavat csepegtetünk hozzá. 45 perces keverés után tiszta oldatot kapunk, amelyet 200 ml éterbe csepegtetünk. 1,7 g nyers szabad sav válik ki. Ebből 1 g-ot 5 ml jeges vízben szuszpendálunk, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 .50 55 60 65 30
