198712. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-oxo-1-[/(szubsztituált szulfonil)-amino/-karbonil]-azetidinek és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 198712 B 2 tanol és víz eledében oldjuk. Az oldat pH-ját 2n nátrium-hidroxiddal 6,5-re állítjuk. A metanolt vákuumban ledesztiUáljuk, és a vizes fázist fagyasztva szárítjuk, így 5,95 g (74%) nyers [3S(Z)]-2-B[l:(2-amino-4-tiazolil)-2-[jl-ní[(3,4- -dihidroxi-ienil)-amino]-szulfonilj-amtno|-karbonil]-2-oxo-3-azetidiníil-amino]-2-oxo-etilidén]-amino]-oxi]-2-metiI-propánsav-difenil-metil-észtert kapunk. A nyerstermékét XAD adszorbensen, közepes nyomáson és vízzel eluálva három alkalommal kromatográfiásan tisztítjuk. 25. példa Ml - (2 - A m in o - 4 -1 i a zo 1 i 1) - 2 -1 f 1 - froxi-fénfl)-2-oxo- l-ímidazoTidimm M.4-& HIT. _____-propánsav-dinátrium-só m iÍ|-a szuífonil|-aminol-karbonill-2-oxo-3-azetidiamino|-2-oxo-etilidénl-amihol-oxil-2-metil-A) l-[3.4-Bisz[(trimetil-szilil)-oxi]-fenil]-3- -(trimetil-szilil)-2-imidazoIidinon 3,4 g (17,5 mmól) l-ö-((3,4-dihidroxi-fenilV2- -imidazolidinon 10 ml etil-acetáttal készült oldatához 7,6 g (70 mmól) klór-trimetil-szilánt, majd 7,0 g (70 mmól) trielil-amint adunk. Az elegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, a csapadékot nitrogén alatt kiszűrjük, és a szűrletet vákuumban szárazra pároljuk, így 7,14 g terméket kapunk. B) ÍS)-[-[l[[3-í3,4-Dihidroxi-fenil)-2-oxo-l-imidazoiiainil|-szulfonil]-amino]-karbonilj-2- -oxo-3-azetidinil]-karbamidsav-fenil-metil-észter 3,9 g (17,8 mmól) (S)-(2-oxo-3-azetidinil)-karbaminsav-fenil-metil-észter 30 ml etil-acetáttal készült szuszpenziójához 2,5 g (17 8 mmól) klór-szulfonil-izocianátot adunk. A reaxcióelegyet egy órán át szobahőmérsékleten keverjük, maid 7,14 g (17,8 mmól) l-[3,4-bisz[(tiímetil-szilif)-oxi-fenil]-3-(tritnetil-szilil)-2-iinidazolidinon 30 ml etil-acetáttal készült oldatát csepegtetjük hozzá. Az elegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, maja telített nátrium-kiorid-oldattal mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. így 8,46 g terméket kapunk. C) (S)-3-Amino-N-[[3-(3,4-dihidroxi-fenil)-2- oxo-l-imidazolidinil]-szulfonil]-2-oxo-l-azetidinkarboxamid-trifluor-acetát-só 16 ml trifluor-ecetsav és 4 ml tionizol elegyét 0 °C-ra hűtjük és 4 g (7,7 mmól) (S)-|l-[f(Í3- (3,4-dihidroxi- fenil) - 2-oxo-1- imidazol idi nil] - -szulfonill-aminolkarbonil]-2-oxo-3-azetidinil]-karbamidsav-fenll-metíl-észtert . adunk hozzá, majd egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Vákuumban való bepárlás után a maradékot éterrel eldörzsölj’’k. A csapadékot szívatással kiszűrjük, éterrel, dixlór-metánnal és izopropanollal mossuk és vákuumban szárítjuk, így 3,19 g anyagot kapunk. ÜH: D) [3S(Z)l-2-(J[l-(2-Amino-4-tiazolil)-2-[[l[3-(3,4-dihiaroxi-fenil)-2-oxo-l-imidazolidi* szulfonU]-anjino]-karbonil]-2-oxo-etilidén]-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 amino]-oxi]-2-metil-propánsav-difenil-metil-észter 6,2 g (14,2 mmól) (Z)-2-amino-a-[[l-(difenil-metoxi-karbonil)-l-metil-etoxi]-iminol-4-tiazol-ecetsav 200 ml aimetil-formamiddal készült oldatához 4,3 g (42,6 mmól) trietil-amint adunk. Az elegyet -30 JC-ra hűtjük és 3,8 g (24,2 mmól) difenil klór-foszfátot adunk hozzá. Egy órán át 30 °C-on való keverés után 2,9 g (28,4 mmól) trietil-amint és 7,1 g (14,2 mmól) (S)-3-amino-N-][3-(3,4-dihidroxi-fenií)-2-oxo-l-imidazolidinil|-szulfoml]-2-oxo-l-azetidinkarboxamid-trifluor-acetál-sót adunk az eledhez, majd két órán át -10 °C-on és egy órán át O^C-on keverjük. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, és a maradékot etil-acetát és víz elegyében oldjuk. Az oldat pH-ját 2n sósavval 1,5-re állítjuk. A képződött olajat elválasztjuk és éterrel eldörzsöljük, így 11,2 g szilárd |3S(Z)]-2-f|[l-(2- -amino-4-tiazolil)-2-I[l-[ni3-(3,4-dihiaroxi-fenil)-2-oxo-l-imidazolidinii|-szulfonil]-amino]-karbonil]-2-oxo-3-azetidinil]-amino]-2-oxo-etilidén]-amino]-oxi|-2-metil-propánsav-difenil-metil-észtert kapunk. E) [3S(Z)]-2-|ll-(2-Amino-4-tiazolil)-2-I[lä[3-(3,4-dihidroxi-fenil)-2-oxo-1-imidazoliui-szulfonil|-aminoJ-karbonilJ-2-oxo-3-azetidi-amino|-2-oxo-etilidén]-amino]-oxi|-2-metil-propánsav-dinálrium-só 11,1 g (13,5 mmól) [3S(Z)]-2-J|l-(2-amino-4- -tiazoliI)-2-[[l-KI(3-(3,4-dinidroxi-fenil)-2-oxo-l-imidazolidsmlj-szulfonil|-aminol-karbonil|-2- -oxo-3-azetidinil|-amino]-2-oxo-etifidén]-aniino]-oxi]-2-metil-propánsav-difenil-melil-észtcr 22,2 ml anizollal készült oldatát -10 °C-ra hűljük, és 111 ml trifluor-ecetsavat adunk hozzá. Az elegyet egy órán át ugyanezen a hőmérsékleten keverjük, majd a trifluor-ecetsav feleslegét vákuumban ledesztiUáljuk. A maradékot éterrel eldörzsöljük, a csapadékot szívatással kiszűrjük, és metanol és víz elegyében oldjuk. Az oldat pH-ját 2n nátrium-hidroxiddal 6,5-re állítjuk, maid a metanol lepárlása után fagyasztva szárítjuk. A visszamaradó 10 g nyersterméket XAD adszorbensen, közepes nyomáson és vízzel eluálva kromatográfiásan tisztítjuk. így 0,32 g, még mindig szennyezett anyagot különítünk el. Ebből a termékből 0,24 g-ot még egyszer XAD adszorbensen, közepes nyomáson, vízzel eluálva kromatográfiásan tisztítunk, így 34 mg terméket kapunk, amely 247 °C-on bomlás közben olvad. 26. példa J3S(Z) 1-2-J (11 -(2-Amino-4-tidZolil)-2-[[ 1- -í[f|2-(2,3-dihidroxi-benzoil)-hidrazino1-szulfonil]-aminol-karbonir|2-oxo-3-azetidiníframino|-2-oxo-etilidénl-aminol-oxil-2-metil-propánsav-dinátrium-só " A) 2,3-bisz(Acetil-oxi)-benzoesav 25 g 2,3-dihidroxi-benzoesavat 100 ml vízben szuszpenaálunk. 5 °C-ra hűtjük, és 20,3 g nátrium-nidroxid 50 ml vízzel készült oldatát csepegtetjük hozzá. A képződött sötét oldathoz pe-29
