198712. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-oxo-1-[/(szubsztituált szulfonil)-amino/-karbonil]-azetidinek és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

1

HU 198712 B

2

Az oldószert vákuumban lepároliuk, a maradékot etil-acetát és víz elegyében oldjuk, és az oldat pH-ját 2n sósavval 1,5-re állítjuk. Olaj válik ki, amelyet elkülönítünk és éterrel eldörzsölünk. A csapadékot szivatással kiszűrjük, éterrel mossuk és vákuumban szárítjuk, így 10,71 g terméket kapunk.

SH-t 2-re állítjuk. A szerves réteget elválasztjuk, s a vizes fázist három alkalommal etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves rétegeket telített nátrium-kloríd-oldattal mossuk és magnézi- S um-szulfáton szárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot petroléterrel.eldörzsöljük, így 11,40 g terméket Kapunk.

metil-propánsav-dinátrium-só

10,7 g (12,6 mmól) [3S(Z)]-2-[f[l-(2-amino-4 -tiazoÍit)-2'[fl-l[í[[[3,4-dihiaroxi-tenil)-2-oxo-lamino-4--imidazólidinilJ-Iarbonil]-amino]-szuífonil]-amino]-karbonil]-z-oxo-3-azetidinil]-amino]-2-oxo; -e tűidé n]-amino]-oxi j- 2- me t il- propánsav-dife n il-metil-észter 21,4 ml anizollal készült és -10 ®C- ra hűtött szuszpenziójához 110 ml trifluor-ecetsavat adunk. Egy órán át ezen a hőmérsékleten keverjük az elegyet, majd a trifluor-ecetsav feleslegé: ledesztillaljuk, és a maradékot éterrel eldorzsöljük. A csapadékot szivatással kiszűrjük és metanol és víz elegyében oldjuk. Az oldat pH-ját 2n nátrium-hidroxiddal 6,5-re állítjuk, a metanolt vákuumban lepároljuk, és a vizes oldatot fagyasztva szárítjuk, így 9,77 g nyers [3S(Z))-2- ^íl-(2-amino-4-tiazoiil)-2-[|I-[m[Í2-(3,4-dí-' hiaroxi-fenil)-2-oxo-l-imidazoliamul-karbonil]amino]-szulfonil]-aminqJ-karbonilJ-2-oxo-3-azetidinilj-amino]-2-oxo-etilidén]-ammo]-oxi]-2- -metil-propánsav-dinátrium-só marad vissza. A nyersterméket három alkalommal XAD adszorbensen, közepes nyomáson vízzel eluálva kromatográfiásan tisztítjuk, így 60 mg 250 °C felett olvadó terméket kapunk.

10

15

20

25

30

35

24. példa

^-ff[l-(2-Amino-4-tiazqlilV2-f[l-f[f2-isrtai

-|(3.4-dihidroxi-íenflTamm^-karboniTl-2-oxo-^azetidinill-aminol-2-qxo-etindénl-amino|-oxi|-2-metil-propánsav-dÍnátrium

só

A) (S)-[l-[f[[(3,4-Dihidroxi-fenil)-amino]-szulfonill-amino]-xarbonil]-2-oxO'3-azetidinil]-karbamidsav-feml-metil-észter

16,27 g (81,7 mmól) N-metil-N-(trimetil-szilil)-trifluor-acetamidot 9,76 g (40,8 mmól) 4- -amino-l,2'benzol-diol-tnfluor-acetál-só 100 ml etil-acetáttal készült oldatához adunk, és az elegyet egy órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószert és az N-metil-trifluor-acetamid nagy részét 60 aC-on lepároliuk. A maradékot 100 ml etil-acetátban oldjuk (A-oldat).

8,99 g (40,8 mmól) (S)-(2-óxo-3-azetidinil)-karbamidsav-fenil-metil-észter 100 ml etil-acetáttal készült szuszpenziójához 5,78 g (40,8 mmól) klólr-szulfonu-izocianátot adunk, és az elegyet egy órán át szobahőmérsékleten keverük. lOOml diklór-metán hozzáadása után az oldatot 0 °C-ra hűljük, és 16,52 g Í163,3 mmól) trietilamint, maja az A-oldatot adjuk hozzá. A kapott elegyet szobahőmérsékleten keverjük egy éjszakán át, mqjd 200 ml jeges vizet adunk hozzá, és a

40

45

50

f

55

60

65

B) (S)-Amino-N-[((3,4-dihidroxi-fenil)-amino]-szulfonil]-2-oxo-l-azetidinkarboxamid-trifluor-acetát-só

0 °C-ra hűtött 10 ml tionizolhoz és 40 ml trifluor-ecetsavhoz 8,36 g (20 mmól) (S)-Jl-[[[[(3,4-dihidroxi-fenil)-aminoJ-szulfonill-amiooj-Karbonil]'2-oxo-3-azetidinil-karbamiasav-feml-metil-észtert adunk. A reakcióelegyel egy éjszakán át szobahőmérsékelten keverjük, és a trifluor-ecetsavat vákuumban ledesztilláljuk. Az olajos maradék«" éterrel eldörzsöljük, és a kívánt anyagot szivatással kiszűrjük. A nyersterméket éterrel, diklór-melánnal és izopropanolla! mossuk, vákuumban szárítjuk. így 6,86 g cím szerinti vegyületet kapunk.-ctilidén]-amino]-oxi)-2-mctil-propánsav-difcnil-raetil-észter

6,73 g (15,3 mmól) (Z)-2-amino-a-|(l-(di-fenil-metoxi-karbonil)-j-metil-etoxi]-iminol-4-liazol-ecetsav 100 ml dimclil-formamiddai készült és -30 °C-ra hűtött oldalához 4,66 g (46 mmól) trietil-amint és 4,12 g (25,3 mmól) difcnil-klór-foszfátot adunk. Az elegyet ugyanezen a hőmérsékleten egy órán át keverjük, majd 3,10 g (30.7 mmól) trietil-amint és 6,60 g (15,3 mmól) (S)afnino-N-[[(3,4-dihidroxi-fenn)-amino|-szulfi>nslj-2-oxo-l-azetidinkarboxamid-trifluor-acetát sóit adunk hozzá. Ezután két órán át -10 °C-on, majd 90 percen át 0 °C-on keverjük. Az oldószert vákuumban lepároljuk, és az olajos maradékot etil-acetát és víz elegyében oldjuk. A pH-t 2n sósavval 1,5-re állítjuk. A szerves réteget elválasztjuk, és a vizes fázist három alkalommal etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves rétegeket magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot éterrel eldörzsöljülc szivatással szűrjük és vákuumban szárítjuk. így 9,76 g terméket kapunk.

D) [3S(Z)]-2-[[[l-(2-Amino-4-tiazolil)-2-j(l-[[í(3,4-dihrdroxi-Fenil)-amino]-szulfonil]-amino]-karbonil]-2-oxo-3-azetidiml]-amino|-2-oxo-etilidén]-amino]-oxi]-2-metil-propánsav-dinátrium-só

9,60 g (13 mmól) [3S(Z)]-2-l|Il-(2-amino-4- -tiazolil)-2-[[l-[[(f(3,4-dihtdroxi-!enil)-amino]-szulfonilj-aminol-karbonilJ-2-oxo-3-azetidinfl]-8mino]-2-oxo-etilidén]-am»no]-oxi]-2-metil-propánsav-difenil-metil-észter 18 ml anizollal készült szuszpenizóját -10 °C-ra hűtjük és 95 ml =rl fluor-e cetsavat adunk hozzá. Egy órán át -10 ®C-on keverjük majd 200 ml étert adunk hozzá. A kivált csapadékot szivatással kiszűijük, és me-