198712. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-oxo-1-[/(szubsztituált szulfonil)-amino/-karbonil]-azetidinek és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 198712 B 2 18. példa-dihidroxi-fenil)-karbonil]-2-metil-ntdrazino l-szulfonill-aminol |-kafboml|-2-oxo-3- 5-azetídinil |-amino|-2-oxo-etilidénl-aminol-oxi|-A) 3,4-Dihidroxi-benzoesav- 1-metil-hidrazid 0,11 g (0,05 mól) 3,4-dihidroxi-benzoesav-etilésztert és 106 ml (2 mól) metil-hidrazint 3 napon át forralunk. A reaxcióelegyet vákuumban oepároljuk, és az olajos maradékot etanollal kezeljük, majd ismét bepároljuk. Ezt a műveletet még egyszer ismételjük. Az etanolos kezelés után a 3,4-dihdiroxi-benzoesav-l-metil-hidrazid kristályosodni kezd. A nyersterméket szűréssel elkülönítjük és etanolbóí átkristályosítjuk. így 3,8 g, 20Í- 205 °C-on olvadó terméket kapunk. B) (S)-2-[[[[2-(3,4-Dihidroxi-benzoil)-2-metil-hidrazinoJ-szulfonil]-amino]-karbonil]-2-oxo-3-azelidinilJ-karbamidsav-fenil-metil-észter 4,2 g (0,023 mól) 3,4-dihidroxi-benzoesav-l-metil-nidrazid szuszpenziójához 9,53 ml N-metil-N-(trimetil-szilil)-trifluor-acetamidot adunk. A szuszpenzió egy órán át 50 °C-on tartjuk, így a S^biszltrimetil-szilil-benzoesav-l-metil-hidraztd tiszta oldatát kapjuk. 5,06 g (0,023 mól) (S)-(2-oxo-3-azetidinil)-karbamidsav-fenil-metil-észtert 100 ml száraz etil-acetélban szuszpendálunk, és 2 ml (0,023 mól) klór-szulfonil-izocianátot csepegtetünk hozzá keverés közben. A keverést szobahőmérsékleten még egy órán át folytatjuk, az így kapott tiszta oldatot 0 — 5 °C-ra hutjük. Először 50 ml diklór-metánt és 9,62 ml trietil-amint, majd lassan a 3,4-bisz(trimetil-szilil)-benzoesav-l-metil-hidrazid oldatát adjuk hozzá. Az elegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, maja jeges vízzel elegyítjük és további 30 percig keverjük. A két fázist elválasztjuk, a vizes fázisra 200 ml etil-acetátot rétegezünk, és 2n sósavval 2-es ÍH-ra savanyítjuk. A vizes fázist két alkalommal 00—100 ml etil-acetáttal mossuk, az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfáton szárítjuk, bepároljuk, így habot kapunk, amelyet éterrel kezelünk. A hozam 8,7 g. 10 15 20 25 30 35 40 45 C) (S)-3-Amino-N-[[2-(3j4-dihidroxi-benzo- ,50 il)-2-metií-hidrazinol-szulfoml]-l-azetidinkarboxamid-trifluor-acetat-só 8,7 g nyers (S)-[l-[[[[2-(3j4-dihidroxi-benzoil)-2-metil-hidrazinoJ-szulfoml]-amino]-karboml]-2-oxo-3-azetidinil]-karbamidsav-fenil-metil- 55 -észtert 10 °C-on 7,6 ml tioanizolhoz és 32 ml trifluor-ecetsavhoz adunk. Az elegyet egy éjszakán át 10 °C-on keverjük. A trifluor-ecetsavat vákuumban eltávolítjuk, és az olajos maradékot éterrel kezeljük, így 10,5 g nyers (S)-3-amino-N- 60 [[2-í3,4-dihiaroxi-Denzoil)-2-metn-hidrazino]-szulfonilj-l-azetidinkarboxiamid-trifluor-acetát-sót kapunk. -j JÍ2-{(3,4-dihidroxi-fenil)-karbonil]-2-mctil-cidrazino|-szulfonil]-aminoj-karbonilJ-2-oxo-3- -azetidinil]-amino|-2-oxo-etilidén]-aminoJ-oxij-2-metil-propánsav-difenil-metil-eszter 7,53 g (0,017 mól) (Z)-2-amino-<*-l|(difenil-metoxi-Karbonil)-l-metil-etoxi]-iminoj-4-liazol-ecelsav 150 ml dimetil-formamiddal készült oldatához 7,2 ml (0,051 mól) trietil-amint, majd - 30 °C-on 3,8 ml (0,017 mól) difenil-klór-foszfátct csepegtetünk. A reakcioelegyet -30 °C-on 1 ólán át keverjük, majd ugyanezen a hőmérsékleten 4,8 ml (0,034 mól) trietil-amint és azt követően 10,1 g nyers (S)-3-amino-N-[[2-(3?4-dihidro>i-benzoil)-2-metil-hidrazino]-szulfonil)-l-azetidinkarboxamid-trifluor-acetát-sót adunk hozzá. Az elegyet 2 órán át -10 °C-on és 1 órán át 0 °C-on keverjük. A dimetil-formamidot vákuumban lepároljuk, a maradékot etil-acetáttal és vízzel kezeljük, majd az elegyet 1,5 —2-es pH-ra savanyítjuk. Ennek hatására nyers [3S(Z)]-1-[[[1- (2-amino-4-tiazolil)-2-í[l-[[[((3,4-aihidroxi-fenil)-karbonill-2-metil-nidrazino]-szulfonil]-aminoj-karbonilf-2-oxoazetidinil]-amino]-2-oxo-etilidénl-amino|-oxi]-2-metil-propánsav-difenil-metil észter válik ki, amely csak részben szilárdul meg. A félszilárd maradékot éterrel keverve 14,3 g nyes, szilárd terméket kapunk, amelyet a következő lépésben további tisztítás nélkül használunk fel. E) |3S(Z)]-2-[[[l-(2-Amino-4-tiazo!il)-2-[(l-I jl2-|(3,4-dihidroxi-fenil)-karbonil]-2-metil-tiiarazinoJ-szulfonilj-amino]-karbonilJ-2-oxo-3- -azetidinil]-amino]-2-oxo-etilidén]-aramo)-oxi]-2-melíl-propánsav-dinátrium-só 11 g nyers [3S(Z)]-2-(||l-(2-amino-4-tiazolil)-2-[[l-jH[2-|(3,4-uihidroxi-fenil)-karbonil]-2- -metil-hidrazinol-szulfonil|-aminol-karbonilJ-2- -cxo-3-az.etidinil]-amino]-2-oxo-etilidén]-amino]-oxiJ-2-metil-propánsav-difenil-metít észtert 22 ml anizolhoz adunk. Az elegyel -10 °C-ra hűtjük, és ezen a hőmérsékleten 110 ml trifluor-ecetsavat adunk hozzá. A keverést 1 órán át -10 °C-on folytatjuk, majd a hőmérsékletet -10 °C-on tartva további keverés mellett 400 ml trifluor-ecetsavat adunk hozzá. A kivált [3S(Z)l-2-[[[l-(2-amino-4-tiazolil)-2-ni-[[[(2-[(3,4-dihidroxi-fi:nil)-karbonil]-2-oxo-3-azettdimlj-amino]-2- -oxo-etilidénj-aminol-oxil-2-metil-propánsav-t ifluor-acetát sót kiszűrjük, így 7,5 g nyers aryagot különítünk el. Ennek az anyagnak 6,5 gjái aceton és víz elegyében, a pH-t 5,-6,0-ra állítva nátriumsóvá alakítjuk és fagyasztva szárítjuk. A nyers 6,6 g nátriumsót HP-20 adszorbensen kromatografalva tisztítjuk, így 1,1 g terméket ki punk. Olvadáspontja: 210 °C-tol bomlik. 19. j példa 7ÍF-II 111 -(2-Amino-4-tiazolill-2-l 11 --aki amino-Karboníl)-4,5-dihidroxi-fenill-aininil|-amino|-2-oxo-etili(Ién Tpropánsav-dinátrium-só D) [3S(Z)]-2-[[[l-(2-Amino-4-tiazolil)-2-[{l- 65 A) 3,4-Dimetoxi-6-nitro-benzoesav 22
