198712. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-oxo-1-[/(szubsztituált szulfonil)-amino/-karbonil]-azetidinek és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 198712 B 2 80 g (0,33 mól) 3,4-dimetoxi-6-nitro-benzoesav-metil-észter 1700 ml metanollal készült szuszpenziójához 500 ml 2n nátrium-hidroxidot adunk és az elegyet 45 percig 50 °C-on tartjuk. 30 perc után tiszta oldat képzódik. A metanolt vákuumban lepároljuk, és a vizes oldatot 3n sósavval pH 1-re savanyítjuk. A kivált kristályokat szivatással kiszűrjük, vízzel mossuk és vákuumban szárítjuk. így 72,5 g terméket kapunk, amely 194,9 °C-on olvad. amid-monohidrokloridot kapunk, amely acetamid mellékterméket tartalmaz. A nyers 2-amino-4,5-dihidroxi-benzamid-monohidroklorÍdot 450 ml etanolban oldjuk, és 1450 ml étert adunk 5 hozzá, amejynek hatására a 2-amino-4,5-dihidroxi-benzamid-monohidroklorid kikristályosodik. Két nap eltelte után a kristályokat szűréssel öszszegvűjtjük, éterrel mossuk és vákuumban szárítjuk. így 11,3 g anyagot kapunk, maley 300 °C felC lett olvad. B) 3,4-Dimetoxi-6-nitro-benzamid 23 g (0 1 mól) 3,4-dimetoxi-6-nitro-benzoesavat 200 mi tionil-kloridhoz adunk, és az elegyet 1 órán át 60 °C-on tartjuk. A tionil-klorid felesle- 15 gét vákuumban ledesztilláljuk, és a maradékot petroléterrel eldörzsöljük, így szűrés és szárítás után 24,5 g savkloridot kapunk. Ezt a savkloridot 250 ml tömény ammóniához adjuk, és az elegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A 2C kristályokat szivatással kiszűrjük, vízzel mossuk és vákuumban szárítjuk. így 21,4, g terméket kapunk, amely 196,6 °C-on olvad. C) 2-Amino-4,5-dimetoxi-benzamid 25 7,5 g (33 mmól) 3,4-dimetoxi-6-nitro-benzamid 200 ml etanollal készült szuszpenziójához 1,5 g 10%-os szénhordozós etanollal készült palládiumkatalizátort adunk, és az elegyet 1 órán át 3.1 bar nyomáson hidrogénezzük. A katalizátor 3C eltávolítása után a szűrletet vákuumban bepároljuk, és a maradékot 80 ml éter petroléter 1:1 térrogatarányú eleggyel eldörzsöljük. A kristályokat kiszűrjük, petroléterrel mossuk, majd vákuumban szárítjuk. így 6,25 g terméket kapunk, amely 35 142,7 °C-on olvad. D) 2-Amino-4,5-dihidroxi-benzamid-morohidroklorid 76,6 g (306 mmól) bór-tribromid 500 ml di- 40 klór-metánnal készült oldatához -78 °C-on 20 g (102 mmól) 2-amino-4,5-dimetoxi-benzamid 1300 ml diklor-metánnal készült oldatát csepegtetjük. Az elegyet hagyjuk assan szobahőmérsékletre melegedni és egy éjszakán át keverjük. 45 A jeges hűtés közben 250 m vizet csepegtetünk az oldathoz. A kivált csapadékot kiszűrjük, vízzel mossuk és vákuumban foszfor-pentoxid felett szárítjuk. így 30,5 g 2-amino-4,5-aihidroxi-benzamid-monohidrokloridot kapunk, amely bór-sa- .50 vat tartalmaz. A bórsav eltávolítására 30,0 g nyers 2-amino-4,5-dihidroxi-benzamid-monohiarokloridot 900 ml abszolút acetonitrilben szuszpendálunk. Jeges hűtés közben 183 g bisz-(trimelil-szilil)-acetamidot adunk hozzá, és az ele- 55 gyet 1 órán át keverjük, hogy tiszta oldatot kapjunk. Az oldószert nagyváíuumban ledesztillaltuk, és a visszamaradó zöld olajat 750 ml abszolút éterben oldjuk. 165 ml abszolút metanol hozzáadására olaj válik ki. Az oldószert vákuumban 60 lepároljuk, és a maradékot nagyvákuumban 45 percig desztilláljuk. A maradékhoz 105 ml vizet adunk, és a pH-t In sósavval 1-re állítjuk. Eteres extrakció után a vizes oldatot fagyasztva szárítjuk, így 60,8 g nyers 2-amino-4,5-oihidroxi-benz- 65 E) (S)-íl-[[[[J2-(amino-karbonil)-4,5-dihidroxi-fenu]-aminoj-szulfonil]-aminol-karbonil]-2-oxo-3-azetidinil]-karbamidsav-fenii-metil-észter 6,1 g (29,8 mmól) 2-araino-4,5-dihidroxi-benzamid-monohidroklorid 240 ml abszolút acetonitrillel készült szuszpenziójához 17,8 g (89,4 mmól) N-metil-N-(lnmetil-szilil)-trifluor-acetamidot adunk, így kék oldat keletkezik. Néhány perc múlva csapadék válik ki. Az elegyet 30 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd szárazra f)ároljuk nagyvákuumban, 60 perc alatt. A kristáyos maradékot 360 ml abszolút etil-acetátban oldjuk (A-oldat). 6,56 g (29,8 mmól) (S)-(2-oxo-3-azelidinil)-karbamidsav-fcnil-metil-észter 120 ml abszolút etil-acetáttal készült szuszpenziójához 4,22 g (29,8 mmól) klór-szulfonil-izocianátot adunk. 1 órás keverés után az oldatot 0 °C-ra hűtjük, és 90 ml diklór-metánt és 9,5 g (89,4 mmól) trietilamint adunk hozzá (B-oldat). A B-oldatot 0 °Con négy részletben az A-oldatboz adjuk, majd egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután jeget adunk az elegéhez, és a pH-ját 3n sósavval 2-re állítjuk. A fázisokat elválasztjuk, a vizes részt két alkalommal etil-acetáttal extraháljuk, és az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfáton szárítjuk. Bepárlás után a maradékot éterrel eldörzsöljük, így 12,2 g (S)-[l-[|l[f-(amino-karbonil)-4,5-di-hiaroxi-fenil]-amino|-szulfonill-amino]-karbonilJ-2- oxo-3-azetidinil|-karbamiusav-fenii-metil-észtert kapunk. F) (S)-3-Amino-N-n[2-(araino-karbonil)-4,5- -dihidroxi-fenil|-aminoj-szulfoniI|-2-oxo-l-azetidinkarboxamid-trifluor-acctát 73 ml trifluor-ecetsav és 14 5 ml lionizolhoz 11.8 g (23,9 mmól) (S)-[l-j[K|2-(amino-karbonil)-4,5-dihidroxi-fenil]-amino]-szulfonilj-aminoJ-karbonill-2-oxo-3-azetidinil]-karbamidsav-fenil-metil-esztert adunk 0 °C-on, részletekben. Az elegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd jeges hűtés közben 900 ml étert adunk hozzá. A kivált kristályokat kiszűrjük, két alkalommal éterrel mossuk és diklór-metánnal eldörzsöljük. így 8,75 g terméket kapunk. G) 3S(Y)|-2-l[[l-(2-Amino-4-tiazolil)-2-|||l-[[l{2-(amino-karponin-4,5-dihidroxi-leniI|-aminol-szulfonilj-amino<j-karbonil]-2-oxo-3-azetidinil]-amino]-2-oxo-etidilén}-amino]-oxi]-2-melilpropánsav-difenil-metil-észter 2.79 g (6,33 mmól) (Z)-2-amino-a-([l-(dife-23
