198712. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-oxo-1-[/(szubsztituált szulfonil)-amino/-karbonil]-azetidinek és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU szorbensen közepes nyomáson, vízzel eluálva kromatografálunk. A tiszta, fagyasztva szárított termék 0,t9 g és 246 - 249 °C-on bomlás közben olvad. 17. példa- í í mdro^ ill-amln0^zulfonil|-aminol-karbonin7~oxo5- -azetidinill-amiiwl^-oxo-etij'dénl-aminol-oxii ^-metiFpropánsav-^mátrium-só A) (2-((3,4-Dimetoxi-fenil)-amino]-2-oxo-etilí-karbaminsav-fenil-met i-észter 23,9 g (124 mmól) N-(fenil-metoxi-karbonil)-glicin 370 ml diklór-metánnal készült szuszpenziójához 0 °C-on 0,74 ml dimetil-formamidot és l8,o g (148 mmól) oxalil-klór idol adunk, az clegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd 19,0 g (124 mmól) szublimált 3,4-dimetoxi-anilin és eiegyéhez adjuk. 10%-os sósav oldattal és két alkalommal vízzel mossuk, majd nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert lepároljuk, a maradékot éterrel eldörzsöljük és vákuumban szárítjuk. így 26,3 g terméket kapunk. B) 2-Amino-N-(3,4-dihidroxi-fenil)-acetamid 26,2 g (76,2 mmól) í2-f(3,4-dimetoxi-fenil)-aminol-2-oxo-etilj-etil]-karbaminsav 1 liter abszolút diklór-metánnal készült és -60 °C-ra hűtött oldatához 63,1 g bór-tribromidot csepegtetünk. Egy éjszakán át szobahőmérsékleten Keverjük a reakcióelegyet, majd 0 °C-on 180 ml vizet adunk hozzá. A Kivált csapadékot kiszűrjük és vákuumban szárítjuk. 26,1 g nyers 2-amino-N-(3,4-dihidroxi-fenil)-acetamid lidrobromid 600 ml metanollal készült oldatához 8 ml tömény sósavat adunk, és az elegyet 1 órán át forraljuk. Szárazra párlás után 16,5g 2-amino-N-(3,4-üihidroxi-fenil)-acetamid-hidrobromid marad vissza. 15,4 g 2-amino-N(3.4-dihidroxi-fenil)-acetamid-hidrobromid 1275 ml vízzel készült oldatához pH 6,7-ig nátrium-hidrogén-karbonátot adunk. A kivált csapadékot szívatással kiszűrjük, és vákuumban szárítjuk, így 10.5 g anyagot kapunk. C) (S)-Íl-j[(j[2-f(3,4-Dihidroxi-fenil)-amino]-2-oxo-etil]-amino]-szulfonil]-amino(-karbonü]•2-oxo-3-azetidinil]-karbamidsav-fenil-metil-észter 1,24 g (6,79 mmól) 2-amino-N-(3,4-dihidroxi-fenil)-acetamid 30 ml abszolút acetonitrillel készült szuszpenziójához 2,71 g (13,6 mmól) N-metil-N-ftrimetil-szilih-trifluor-acetamidot adunk. Két órás keverés után tiszta oldatot kapunk, amelyet végül nagyvákuumban, 55 °C-on szárazra párolunk. A maradékot 30 ml etil-acetátban oldjuk (A-oldat). 1.5 g (6,79 mmól) (S)-(2-oxo-3-azetidinil)•karbaminsav-fenil-metil-észter 40 ml etil-acetáttal készült szuszpenziójához 0,96 g (6^79 mmól) klór-gzulfonu-izocianátot adunk. Egy órás keverés után az oldatot 0 °C-ra hűtjük, és 15 ml diklór-metánt, majd cseppenként 2,06 g 12 B 2 (20,37 mmól) trielil-amint adunk. Ezután az A- oldatot csepegtetjük az elegybe, és egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. 30 ml jeges víz hozzáadása után a pH-t 3n sósavval 1-re állítjuk, a fázisokat elválasztjuk, és a szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldószer lepárlása után a maradékot éterrel eldörzsöljük, szűrjük és vákuumban szárítjuk. így 1,63 g terméket kapunk. D) (S)-3-Amino-N-[[2-[(3-,4-dihidroxi-fenil)-amino]-2-oxo-etil|-amino]-szulfonil]-2-oxo-l-azelidin-karboxamid-trifluor-acetát-só 1,4 g (2,76 mmól) (S)-[l-[[[{[2-((3,4-dihídroxi-fenil)-amino]-2-oxo-etil|-aminol-szulfonill-amino]-karbonil]-2-oxo-3-azetidinilj-karbamidsav-fenil-metil-eszter 1,1 g tionizollal készült szuszpenziójához 3 ml tnfluor-ecetsavat adunk, és az elegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. 50 ml éter hozzáadása után kristályos anyag válik ki, amelyet kiszűrünk, két alkalommal éterrel mosunk, és végül diklór-metánnal eldörzsöljük. így 1,22 g terméket kapunk. E) [3S(Z)-2-[[[l-(2-Amino-4-tiazolil)-2-jdl-[U(|2-[(3,4-dinidroxi-ienil)-amino]-2-oxo-etilJ-amino|-2-oxo-elil]-amino]-szulfomIl-amino]-karbonil]-2-oxo-3-azetidinil]-amino]-2-oxo-etiüdén)-2-amino]-oxi]-2-melil-propánsav-dinátrium-só 1,12 g (2,55 mmól) (Z)-2-amino-a;[(l-(di-fenil-metoxi-karbonil)-l-metil-etoxi)-imino]-4-tiazol-ecetsav és 0,77 á (7,64 mmól} trietil-amin 45 ml abszolút dimetií-formamiddal készült oldatához -30 °C-on cseppenként 0,61g (2,55 mmól) difenil-klór-foszfálot, majd egy órás keverés után 0,52 g (5,10 mmól) trietil-amint és 1,15 g (2,55 mmól) (S)-3-amino-N-[[[-2-[(3,4-dihidroxi-fenil)-aminoj-2-oxo-etill-aminoJ-szulfonilJ-2-oxo-1-azetidinkarboxamid-trifluor-acetát-sót adunk. A keverést -10 °C-on 2 órán át és 0 °C-on egy további órán át folytatjuk. A dimetil-formamidot vákuumban le pároljuk, és a maradékhoz 20 ml jeges vizet és 30 ml etil-acetátot adunk. A pH-t 3n sósavval 1-re állítjuk, a szerves fázist elválasztjuk, híg sósavval, vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd végül magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert le pároljuk, a maradékot éterrel eldörzsöljük és vákuumban szárítjuk, így 1,15 g terméket kapunk. 1,10 g (1,41 mmól) védett termék 2,2 ml anizollal készült szuszpenziójához -10 #C-on 11 ml trifluor-ecetsavat csepegtetünk. 1 órás keverés után a trifluor-ecetsav feleslegét és az anizolt vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot éterrel eldörzsöljük, szívatásai szűrjük, éterrel mossuk és vákuumban szárítjuk. A 0,82 g trifluor-ecetsavas sót 30 ml víz és metanol 1:1 térfogatarányú elegyében oldjuk, és az oldat pHját híg natrium-hidroxiddal 6,5-re állítjuk. Fagyasztva szárítással 0,85 g nyerstermék maradi vissza, amelyet XAD adszorbensen közepes nyomáson, vízzel eluálva kromatografálunk. 150 mg tiszta, fagyasztva szárított terméket kapunk, amely 120-260 °C-on bomlás közben olvad. 198"' 5 10 15 20 25 30 35 40 45 ,50 55 60 65 21
