198712. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-oxo-1-[/(szubsztituált szulfonil)-amino/-karbonil]-azetidinek és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 198712 B 2 16. példa (Z )) -2-1 [ [ 1 - (2 - A m i n o - 4 -1 i a zo I i I) - 2 - [ f 1 - -flllu-ciano-O^ ü^T^óxT-FenilVamínolszűlfo^-amin(^;Tc^rDonil1-2-Qxq-3á^tidÍDTlt-a^mTnol•2-oxo-et indénT:amInőrQMF^nHn^propánsav-dinätriüm^sS A) 2-Amino-4,5-dihidroxi-benzonilril 13,65 g (87,83 mmól) 2-amino-4,5-dimetoxi-benzonitril 440 ml száraz diklór-metánnal készült oldatához -78 °C-on 66,0 g (263,5 mmól) bór-tribromidol adunk. Az elegyet egy éjszakán át keverjük, miközben hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. 180 ml víz hozzáadásakor csapadék válik ki, amelyet kiszűrünk és vákuumban szárítunk. A 37,6 g nyers anyagot 570 ml metanolban oldjuk, 0,5 ml tömény sósavat adunk hozzá, és az elegyet 1 órán át forraljuk. Szárazra párlás után 18,75 g 2-amino-4,5-dihidroxi-benzonitril-hidrobromidot kanunk. 11,5 g (50,0 mmól) fenti sót 80 ml vízben oldunk, és az elegy pH-ját 2n nátrium-hidroxiddal 5,8-ra állítjuk. A Kivált csapadékot kiszűrjük és foszfor-pentoxid felett szárítjuk, így 5,2 g terméket kapunk. A vizes fázist éterrel extrahálva további 0,75 g anyagot különítünk el. Az egyesített terméket etila-cetátban oldjuk, a sötélszínű maradékot kiszűrjük és a szőrletet aktív szénnel derítjük. Az oldószer lepárlása után 5,74 g tiszta terméket kapunk krémszínű kristályok formájában, amelyek 205,5 °C-on olvanak. Bj (S)-[2-l[[[(2-Cíano-4,5-dihidroxi-fenil)-amino]-szulfenfl]-aminol-karbonil|-2-oxo-3-azetidinil]-karbamidsav-fenil-metil-észter 4?5 g (30,0 mmól) 2-amino-4,5-dimetoxi-benzomtriT 60 ml abszolút etil-acetáttal készült szuszpenziójához 12,0 g (60,0 mmól) N-metil-N-(trimetil-szilil)-trifluor-acetamídot adunk. 1,5 órás keverés után tiszta oldatot kapunk, amelyet végül nagyvákuuraban 50 °C-on szárazra párolunk. A maradékot 55 ml etil-acetátban oldjuk (A-oldat). 6,6 g (30,0 mmól) (S)-(2-oxo-3-azetidinil)-karbamidsav-fenil-metil-észter 150 ml etil-acetáttal készült szuszpenziójához 4,65 g (33,0 mmól) klór-szulfonil-izocianátot adunk. Az elegyet 1 órán át keverjük, majd 0 °C-ra hűtjük és 50 ml díklór-metánt, majd cseppenként 9,0 g (90,0 mmól) trietil-amint adunk hozzá. Ezután 0 ®C-on az A-oldatot is hozzácsepegtetjük, és egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd jeges vízbe öntjük. Az elegy pH-iát 3n sósavval 2,0-re állítjuk. A szerves fázist elkülönítjük, és a vizes fázist két alkalommal etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat két alkalommal telített nátrium-klorid-oldattal extraháljuk és nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldószer lepárlása után 13,5 g nyers termék marad vissza, amelyet két alkatommal 200 — 200 ml éterrel 2 órán át keverünk. Szárítás után 6,5 g terméket kapunk. Az éleres rétegekből petroleter hatására további 3,5 g tiszta termék válik ki. Az összhozam 10,0 g, a termék 111.9 4C-on bomlás közben olvad. 10 15 20 25 30 35 40 45 C) (Sj-3-Amino-N-[[(2-ciano-4,5-dihidroxi-ftml)-amino]-szulfoniI)-2-oxo-l-azelidínkarboxamid-1 rifl uor-ace tát-só 6,2 g (13,0 mmól) (S)-[l-J|||(2-ciiino-4.5-dihidrQXi'fenil)-araino}-szulfonil]-amino]-karnonilJ-2-oxo-3-azetidinilj-karbamidsav-feml-melU-észtert -10 ’’C-on 32 ml trifluor-ccetsav és 8 ml tionizol elegyéhez adunk. Egy éjszakán ál I) °C- on való keverés után az elegyet 200 ml diklór-metánba öntjük, Az elkülönített olajat elválasztjuk és 125 mi éterrel kezeljük, a kristályosán kivált anyagot kiszűrjük, éterrel és petroléterrel mossuk, majd vákuumban szárítjuk. így 3,0 « terméket kapunk. A diklór-metános oldatot bepároljuk, a maradékot éterrel eldörzsöljük, majd diklór-metánnal kezeljük, így 1,7 g sót kapunk. Ös zhozam 4,7 g, op.: 216,6 *C. y D m no )) [3S(Z)]-2-jf[l-(2-Amino-4-líazolíl)-2-{(l(2-ciano-4,5-ainidroxi-fenil)-aminoj-szulloaminoj-karbonil)-2-oxon-3-azetidinil)-ami_ 2-oxo-etilidén]-amino)-oxi)-2-metil-propánsav difenil-metil-észter 2,60 a (6,0 mmól) (Z)-2-amino-a-|ll-(difenilmesoxi-karbonil)-l-metil-etoxi]-imino]-4-tiazolecetsav és 1,80 g (18,0 mmól) trietil-amin 60 ml abszolút dimetii-formamiddal készült és -30 “C- ra hűtött oldatához 1,60 g (6,0 mmól) difenilklói-foszfátot csepegtetünk. Az elegyel egy órán át keverjük, majd 1,2 g (12,0 mmól) trietibamint és 2,7 g (6,0 mmól) (S)-3-amino-N-(f(2-ciano-4- -5-cíihidroxi-fenil)-aminoj-szulfonil|-2-oxo-l-azt tidinkarboxamid-trifluor-acetát-sót adunk hozzá. A keverést 2 órán át -10 °C-on és 1,5 órán át 0 “C-on folytatjuk, majd a dímetil-formamidot vákuumban lepároljuk, és a maradékhoz 50 ml jeges vizet és 100 ml etil-acetátot adunk. Az elegy pH-ját In sósavval 1,5-re állítjuk. A fázisokat elválasztjuk, és a izes fázist két alkalommal etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat híg sósavval, majd két alkalommal vízzel mossuk. Szárítás és az oldószer lepárlása utár a maradékot éterrel eldörzsölve 5,0 g nyersterméket kapunk (kvantitatív hozam). E) [3S(Z))-2-[l[l-(2-Amino-4'tiazolil)-2-f(l-3[< 2-ciano-4,5-cfinidroxi-fenil)-aminabszulfo-amino]-karbonilj-2-oxo-3-azetidinilj-ami- l-oxo-etilidénj-amino|-oxi|-2-melil-propánsav-dinátrium-só 2.3 g (3,0 mmól [3S(Y)b2-J[[l-(2-amino-4-tiazolil)-3-[[í-jI[[(2-ciano-4,5-dhidroxi-fenil)-amino]-f.zulionüj-amino]-karbonilJ-2-oxo;3-azetidii* 55 mlj-amino)-2-oxo-etílidén)-amino}-oxib2-metil-propánsav-difenil-metil-észter 5,5 ml anizollal készült szuszpenziójához -1Ö °C-on 28 ml trifluor-ecetsavat, maja 1 órás keverés után 120 ml étert adunk. A kivált csapadékot kiszűrjük, éter- 60 rel és pteroléterrel mossuk, majd vákuumban szárítjuk, így 1,4 g terméket kapunk. 1,0 g nyers, fenti sót 40 ml vízben oldunk, és az oldat pH-ját ín nátrium-hidroxiddal 6,4-re állítjuk. Fagyasztva szárítás után 1,1 g nyers nát- 65 rium >6 marad vissza, amelyből 0,9 g-ot XAD ad-20
