198712. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-oxo-1-[/(szubsztituált szulfonil)-amino/-karbonil]-azetidinek és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 198712 B 2 lizátort adunk, és az elegyben szobahőmérsékleten négy órán át hidrogént buborékoltatunk keresztülTA katalizátort kiszúrjuk, és a szűrletet 3,1 g (7 mmól) (Z)-2-amino-a-[[l-(difenil-met(Md-karbonil)-l-metil-etoxi|-iminoJ-4-tiazol-ecetsavO.ll g (0,7 mmól) N-hidroxi-benzotriazol és 1*6 g (7,7 mmól) diciklohexil-karbodiimid 50 ml dimetil-formamiddal készült oldatához adjuk. Az elegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, a diciklohexil-karbaroidot kiszűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot éterrel mossuk és HP-20 adszorbensen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, így 1,3 g terméket kapunk, amely 185 °C-on bomlás közben olvad. E) 2-[j[l-(2-Amino-4-tiazolil)-2-[[l-[J[[3- -í(3,4-dihidroxi-benzilidén]-amino]-2-oxo-l-imiaazolidinil]-szulfonil]-aminoJ-karbonil]-2-oxo-3- -azetidinilJ-amino-2-oxo-etilidén]-amino]-oxi-2- -metil-propánsav-dinátrium-só 1,19 g (1,39 mmól) [3S(Z)-2-[[[1-(2-amino-4- -tiazolil}-2-[[l-[[[[3-[((3,4-dihidroxi-fenil)-metilén]-amino]-2-oxo-imidazolidinil]-szulfonil]-amíJK>]-karboniH-2-oxo-3-azeádinil]-amino]-2- -oxo-etilidén]-aramo]-oxi]-2-metil-pronánsav-difenil-metil-észter-mononátrium-sól 10 ml anizolban oldunk és az oldatot 0 °C-ra hűtjük. 20 ml trifluor-ecetsavat csepegtetünk hozzá, majd 1 órán át 0 °C-on keverjük, és keverés közben 1 liter éter és petroléter 1:1 térfogatarányú elegybe öntjük. A Kiválást szívatással ksizűrjük és vákuumban szárítjuk. A keletkezett 0,8 g anyagot metanol és víz elegyében oldjuk, és az oldat pH-ját 0,ln nátrium-nidroxiddal 6.5-re állítjuk. A metanolt vákuumban bepároljuk, és a vizes oldatot fagyasztva szárítjuk, így 0,8 g nyersterméket kapunk, amelyet HP-20 oszlopon, vízzel eluálva kromatográfiásan tisztítunk, így 0,15 g cím szerinti terméket kapunk, amely 259 °C-on bomlás közben olvad. u Ida |l-(2-Amino-4-tiazolil)-2-fíl-ffí(3-íí2--karboxi-4,5-dihidroxi-benzoil)-amino-2-oxo-1--imidazolidinill-szulfonil-aminol-karbonill-2--oxo-3-azetodinill-amino-2-oxo-etilidén|-aminol-oxil-2-metÍl-propánsav-trikálium-sfr A) l-[(terc-Butoxi-karbonil)-aminol-2-imidazoliainon 20,6 g (150 mmól) tributil-2-imidazolidinon-hidroklond, 29,2 g (157 mmól) tributil-amin és 103 g (473 mmól) ai(terc-butil)-karbonát elegyét egy éjszakán át 100 *C-on keverjük. Hűtés után az elegyet vákuumban bepároljülc, és a maradékot eta-acetátból átkristátyosíttuk, így 19,67 g 1- -[(terc-butoxi-karbonil)-amino]-2-imidazolidinont kapunk, amelyet kovasavgélen etil-acetát eluálószerrel kromatográfiásan tisztítunk. B) l-í(terc-Butoxi-karbonil)-amino]-3-(trimetil-szilUj-2-imidazolidinon 19,55 g (97,1 mmól) l-[(terc-butoxi-karbonil)-amino]-2-imidazolidinon és 9,83 g (97,1 mmól) trietil-amin 900 ml abszolút etil-acetáttal készült oldatához 10,55 g (97,1 mmól) trimetil-szilil-kloridot csepegtetünk hűtés közben. Az elegyel egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, a sót kiszűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk, így 14,18 g l-[(terc-buloxi-karbonil)-amino]-3- -(trimetil-szilil)-2-imidazolidinont kapunk, amely 132,1 °C-on olvad. C) (S)-[l-[[([3-[|(l,l-D:metil-etoxi)-karbonilj-aminol-2-oxo-1-imidazolidinil j-szulfíinil j-amino]-karDonilj-2-oxo-3-azetidinil]-karbamidsav-fenil-metil-eszter-mononátrium-só 8,65 g (39,3 mmól) (S)-(2-oxo-3-azetidinil)-karbaminsav-fenil-metil-észter 500 ml abszolút etil-acetáttal készült oldatához 6,13 a (43,3 mmól) klór-szulfonil-izocianátot, majd 30 perces keverés után 11,83 g (43,3 mmól) í-[(terc-butoxi-karbonil)-aminoj-3-(trimetil-szilil)-2-imidazolidinont adunk. Az elegyet egy éjszakán át keverjük, majd három alkalommal vzzel mossuk. Szárítás után az etil-acetátot vákuumban eltávolítjuk. A maradékot víz és metanol 1:1 térfogatarány elegyébcn oldjuk, és az oldat pH-ját In nátnum-hidroxiddal 6,5-re állítjuk. A metanol vákuumban való lepárlása után (S)-[l/[[[[3- -[[(l,l-dimetil-etoxil-Karbonill-amino]-2-oxo-l-imidazolidinil]-karbamidsav-fenil-metil-észter mononátrium-só válik ki az oldatból. A terméket szűrjük, vízzel mossuk és vákuumban szárítjuk, így 8,0 g anyagot kapunk. A szűrletet szárazra pároljuk, és a 14,7 g maradékot kevés vízzel eldörzsöljük, így 4,4 g terméket kapunk. Az anyalúg fagyasztva szárítása 7,27 g nyersterméket eredményez. Az (S)-[l-[[[[3-[[(l,l-dimetil-etoxi)-karbonil]-amino]-2-oxo-í-imidazolidinill-szulfonill-amino-karDonil]-2-oxo-3-azetidiníl]-karbamiasav-fenil-metil-észter-mononátrium-só összhozama 12,4 g, a termék 196-225 °C-on olvad. D) [3S(Z))-2-I[[l-(2-Amino-4-tiazolil)-2-[(l-[[([3-I((lll-dimetil-etoxi)-karbonil]-aminoJ-2- -oxo-l-imidazolidinill-szulfonill-aminoj-karbonil]-2-oxo-3-azetidinil]-amino]-2-oxo-etilidén]-amino]-oxi]-2-metil-propánsav-difenil-metil-észter-mononátrium-só 2,42 g (5,5 mmól) (Z)-2-amino-a-[[l-(difenil-metoxi-karbonil)-l-metil-etoxi]-iminoj-3-tiazol-ecetsav, 0,84 g (5,5 mmól) N-hidroxi-benzotriazol és 1,7 g (8,25 mmól) diciklohexil-karbodiimid elegyet $0 ml abszolút dimetil-formamidban oldjuk és az oldatot 30 percig keverjük (A- oldat). 3,Mg (5,5 mmól) (S)-(l-j[[J3-[[(l,l-dimetil-etoxi)-karDonil]-amino]-2-oxo-í-imidazolidinill-szulfonill-amino]-karbonilJ-2-oxo-3-azetidinilj-karbamidsav-feml-metil-észter-mononátrium-sót 100 ml abszolút dimetil-formamidban oldunk és 1,5 g szénhordozós palládium-katalizátort adunk hozzá. 40 percig hidrogént buborékoltatunk át az oldaton. A katalizátort kiszűrjük, és a szűrletet cseppenként az A oldathoz adjuk. Az elegyet egy éjszakán át keverjük, maja a diciklohexil-karbamidot kiszűrjük, az oldószert vákuumban lepároljuk és a maradékot éterrel el-5 10 15 20 25 30 35 40 45 ■50 55 60 65 11
