198712. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-oxo-1-[/(szubsztituált szulfonil)-amino/-karbonil]-azetidinek és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 198712 E 2 dörzsöljük, így 4,86 g nyersterméket kanunk. Ezt az anyagot acélon és víz elegyében oldjuk és az oldat pH ját 6,5-re állítjuk. Az acélon vákuumban való ledcsztillálása után gumiszerű csapadék különül el. Az anyalúgot dckantáljuk és fagyasztva szárítjuk, így 2,92 g tiszta Í3S(Z)]'2-|[[ l-(2- -amino-4-tiazolil)-2-[| l-|[[[3-J| 1,1-dimetil-etoxi)-karbonil |-aminoj-2-oxo- i-imidazolidinil(-szulfonilj-aminol-karbonil]-2-oxo-3-azetidinil]-amino]-2-oxo-etiiidén]-amino)-oxil-2-metil-propánsav-difenil-metil-észter-mononatrium-sót kapunk. E) [3S(Z)l-2-íí[2-ííl-[[((3-Amino-2-oxo-l-imidazohdinil)-szulíonil|-amino]-karbonil]-2- -oxo-3-azelidinil]-amino|-l-(2-amino-4-tiazolil)-2-oxo-etilidén]-amino]-oxi]-2-metil-propánsav-dikálium-só 2,8 g (3,35 mmól) [3S(Z)]-2-ü[l-(2-amino-4- -triazoTil)-2-[[l-[[[[3-[[(l,l-dimetfl-etoxi)-karbonil]-amino]-2-oxo-l-imidazolidinil]-szulfonill-amino]-karbonilj-2-oxo-3-azetidinil]-armnoj-2- -oxo-etilidén]-amino]-oxi]-2-metil-propánsav-difenil-metil-észter-mononatrium-sót 6,4 ml anizolban szuszpendálunk, és -10 °C-on 12,8 ml trifluor-ecetsavat csepegtetünk hozzá. Az elegyet két órán át 0 6C-on keverjük, majd 100 ml étert adunk hozzá, és a csapadékot Kiszűrjük. Vákuumban való szárítás után a 2,76 g nyersterméket víz és metanol elegyében oldjuk, és az oldat pH-ját In kálium-hidroxiddal 6,5-re állítjuk. A metanol lepárlása és fagyasztva szárítás után 3,0 g nyersterméket kapunk, amelyet XAD adszorbensen MPLC körülmények között vízzel eluálva kromatografálunk, így 0,59 g (0,95 mmól) [3S (Z) ]-2-[[|2-[[ 1 - [ [J(3-amino-2-oxo-1--imidazolidinfl)-szulfonil]-amino]-karbonil]-2- -oxo-3-azetidinil]-amino]-l-(2-amino-4-tiazolil)-2-oxo-etilidén]-amino]-oxi]-2-metil-propánsav-dikálium-sót kapunk. l-[f[l-(2-Amino-4-tiazolil)-2-[(l-f[[[3-((2-i-4,5-dihidroxi-benzoil)-amino]-2-oxo-l-F) 2- -karboxi -imidazolidinil)-szulfonil]-amíno]-karbonil]-2- -oxo-3-azetidiml]-amino]-2-oxo-etilidén]-aminol-oxil-2-metil-propánsav-trikálium-só 0,56 a (0,95 mmól) 13s(Z)]-2-[[[2-jíl-[[I(3- -amino-2-oxo-l-imidazolidiml)-szulfonilj-amino]-karbonil]-2-oxo-3-azetidinil]-aminol-l-(2- -amino-4-tiazilil)-2-oxo-etilidénl-amino|-oxi]-2- -metil-propánsav-dikálium-só ló ml abszolút dimetil-formamiddal készült oldatához 0,17 g (0,95 mmól) /3,/i-dihidroxi-ftálsavanhidridet adunk hozzá. 4 óra eltelte után a dimetil-formamidot vákuumban lepároljuk, a maradékot vízben oldjuk és az oldat pH-ját In kálium-hidroxiddal 6,5 -re állítjuk. Az oldat fagyasztva szárítása után 0,87 g nyerstermék marad vissza, amelyet XAD-2 aaszorbensen MPLC körülmények között, vízzel eluálva kromatografálunk. A fagyasztva szárított frakcióból 0,25 g cím szerinti terméket kapunk, amely 240 — 265 ®C-on olvad. 9. Ida 2tT.3d(Z) H-2-1 [f l-[fíl-(2-Amino-4-tiazo-l^-(í-üir4-J(:14-dihidr()xi-bcnzoil)-amino|-2,3-dioxo-1 -pipcra/inill-s/ulfonill-aminoykürfio né f-T^x<T-3-a zc^tTtl I n ííl-a minő) - 2-oxo-e tiIT- dénl-amino|-7)xil-2-mcnr-propXnsav-dikálium-só A) 3,4-bisz(Acetil-oxi)-N-(2,3-dioxo-l-piperazinilj-benzamid 7,0 g (54,2 mmól) l-amino-2,3-piperazindion 140 ml vízzel készült oldatához 140 ml letrahid- 10 rofuránt adunk, majd 27,9 g (108,4 mmól) 3,4- -bisz(acetil-oxi)-benzoil-klorid 140 ml tetrahidrofuránnal szobahőmérsékleten készült és szűrt oldatát csepegtetjük hozzá. 2 óra eltelte után 6,0 g (59,4 mmól) trietil-amint csepegtetünk az 15 elegyhez és 20 órás keverés után a kivált kristályokat kiszűrjük, víz és letrahidrofurán 1:1 térfovákuumban 60 kapunk, amely 20 Az anyalúgot térfogatarányának egyharmadán pároltuk be, ekkor a 15,7 g 3,4-bisz(acetil-oxn-N-(2,3-dioxo-l-pinerazinü)-benzamidból és diacetoxi-benzoesavból álló Keverék válik ki. E zt a keveréket hat órán át 150 ml In nátrium- 25 -hidrogén-karbonát-oldaltal keverjük, az elegyet szűrjük, a szüredéket vízzel mossuk és vákuumban szárítjuk, így 4,3 g 3,4-biszfacetil-oxiVN( ’.,3-dioxo-l-piperazinil)-benzamidot kapunk. 30 B) N-(3,4-Dihidroxi-fenil-karbonil-amino)-piperazindion 12,13 g (34,7 mmól) 3,4-bisz(acetil-oxi)-N-(2,3-dioxo- l-piperazinil)-benzamid 290 ml metanollal és 80 ml vízzel készült szuszpenziójához 35 29 ml 2,5n kálium-hidroxidoldatot (72,9 mmól) adunk, és az elegyet 1 órán át szobahőmérséklete n keverjük. Az oldal pH-ját híg sósavval 6,9-re állítjuk, az oldatot 100 ml-re bepároljuk és a csapadékot kiszűrjük, vízzel mossuK, majd vákuum- 40 pan 60 - 70 °C-on szárítjuk. 7,85 g terméket kapánk, amely 294 °C-on olvad. C) (S)-[l-[[[[4-[(3,4-Dihidroxi-benzoil)-amtno]2,3-aioxo-l-piperazinil]-szulfonil]-amino]- 45 -karbonil]-2-oxo-3-azetidinil]-karbamidsav-fenil-metil-észter 1,90 g (7,16 mmól) N-(2,3-dioxo- 1-piperazinil)-3,4-dinidroxi-benzamid 30 ml abszolút etil-acetáttal készült szuszpenziójához 5,70 g (28,64 50 mmól) N-metil-N-(tnmetil-szilil)-trifluor-acetamidot adunk, és az elegyet 3 órán át 60 °C-on tartjuk. A tiszta oldatot szárazra pároljuk, és a kristályos maradékot 30 ml etil-acelátban szuszpe ndáíjuk (A-oldat). 55 1,58 g (7,16 mmól) (S)-(2-oxo-3-uzetidinil)-karbammsav-fenil-metil-észter 50 ml etil-acetáttal készült szuszpenziójához 1.01 g (7,16 mmól) klór-szulfonil-izocianátot adunk. 1 órás szobahőmérsékleten való keverés után az oldatot 60 0 ’C-ra hűtjük és 24 ml diklór-metánt és 2,17 g (21,48 mmól) trietil-amint adunk hozzá (B-otdat). Az A-oldatot 0 °C-on a B-oldathoz csepegtetjük. Az elegyet egy éjszakán át szobahőmérsekle- 65 te í keverjük, majd jeget adunk hozzá, és a pH-gatarányú elegyével mossuk, majd ®C-on szárítjuk. 10,9 g anyagot 120 - 212 “C-on olvad.
