198711. lajstromszámú szabadalom • Eljárás mevalolakton és származékai pirazol-analógjai és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 198711 B 2 leiben X” -CH2-CH2- vagy -CH = CH- csoportot és Pro védőcsoportot jelent — védőcsoportját eb távolijuk; c) ha X jelentése -(CH2)2-, -((^2)3-, vagy - CH =*CH- csoport és a kívánt termék 6-laktontól eltérő, akkor egy (XI) általános képletű vegyilletet - a képletben X’” -(CH2)2-, -(CH2)3-, vagy - CH =CH- csoport, Rn és Pro a fenti jelentésűek — védőcsoportját, és szükséges esetben az RJ3 csoportot is eltávolítjuk, majd kívánt esetben egy észter- vagy laktonformájú (I) általános képletű vegyületet szabad savvá hidrolizálunk; egy szabad sav-formájú (I) általános képletű vegyületet észterezünk vagy laktonná alakítunk; és ha szabad karboxiesoport van jelen, az előállított vegyületet szabad sav formájában vagy sóformában elkülönítjük. Az a) és c) eljárásokban R13 előnyösen 1 — 3 szénatomos alkil-, n-butil-, izobutil-, terc-butilvagy benzilcsoport, előnyösebben 1-3 szénatomos alkilcsoport és elsősorban 1 — 2 szénatomos alkilcsoport. Az a) eljárás kiváltképpen megfelel azokhoz a vegyületekhez, amelyek képletében X jelentése - (CH2)m- vagy (E)-CH = CH- és észterformájúak. A b) eljárás főképpen azokhoz a vegyületekhez felel meg, amelyek képletében X jelentése - CH=CH- és a lakion 4R,6S konfigurációban van és amelyek képletében X jelentése -CH2- CH2- és a lakion 4R,6R konfigurációban van. A c) eljárás főképpen az észterformájú vegyülelekhez alkalmas. Könnyen megérthető, hogy az (I) általános képletű vegyületek különböző formái egymássá átalakíthatók, amint azt az utólagos eljárásoknál említettük. Az a), b) és c) eljárások szerint előállított vegyülelekct hidrolizálhaljuk a szabad savformákká és a szabad savformákat észterezhetjük vagy lakionná alakíthatjuk, s így a kívánt végterméket állíthatjuk elő. A találmány tárgyát képezi tehát az eljárás az (I) általános képletű vegyületek előállítására, oly módon, hogy egy kapott észtervagy laktonformában lévő (I) általános képletű vegyületet hidrolizálunk vagy egy szabad sav formájában lévő (I) általános képletű vegyületet észterezünk vagy lakionná alakiunk, és ha szabad karboxilcsoport van jelen, az előállított vegyületet szabad sav formájában vagy sóformában elkülönítjük. Hacsak másképpen nem jelezzük, a reakciókat a szóbanforgó reakciótípusra szokásos körülmények közölt végezzük. A mólarányok és reakcióidők általában hagyományosak és nem kritikusak, és ezeket a szakterületen jól bevált elvek szerint, az alkalmazott reakciók és reakciókörülmények alapján választjuk meg. Az oldószereket önmagukban vagy mint keverékeket általában úgy választjuk meg, hogy ezek a szóbanforgó reakció alatt inersek és folyékonyak maradjanak. Iners atmoszféra például a széndioxid és még gyakrabban a nitrogén vagy egy nemes gáz, előnyös a nitrogén. A legtöbb reakciót, beleértve azokat is, amelyeknél iners atmoszféra alkalmazását nem említjük, célszerűen ily módon végezzük. A 114.027. és 117.228. számú európai szabadalmi leírások — beleértve a példákat — hasonló eljárásokat és további megfelelő reakciókörülményeket ismertetnek. Az a) eljárás szerinti redukciót előnyösen enyhe redukálószert, így nátrium-bór-hidridet vagy terc-butil-amin és borán komplexét használva végezzük, iners szerves oldószerben, így rövidszénláncú alkanolban, előnyösen etanolban, célszerűen — 10 °C és 30 °C közötti hőmérsékleten, iners atmoszférában. Optikailag tiszta kiindulási anyag alkalmazása az előállított végtermék csupán két optikai izomerjét (diasztereoizomerjét) eredményezi. Ha azonban sztereospecifilásra törekszünk, akkor előnyösebb sztereo-szelektív redukciót alkalmazni abból a célból, hogy maximalizáljuk az eritroszlereoizomerek keverékének (racemát) termelését, amelynek az előnyös sztereoizomer (lásd fent) összetevője. A sztereoszelektív redukciót előnyösen három műveletben végezzük. így például az első műveletben egy (XX) általános képletű keto-észtert tri(primer vagy szekunder C2^ alkil)-boránnal, előnyösen trietil-boránnal vagy tri-n-butil-boránnal kezelünk, adott esetben levegővel, komplex előállítása céljából. A reakcióhőmérséklet célszerűen 0-50 °C, előnyösen 0 — 225 °C. Az első műveletet vízmentes iners szerves oldószerben, előnyösen egy éter oldószerben, így tetrahidrofuránban, dielil-éterben, 1 — 2-dimetoxi-etánban vagy 1,2-dietoxi-etánban, legelőnyösebben tetrahidrofurán oldószerben végezzük. A második műveletben a komplexet redukáljuk nátrium-bórhidriddel, előnyösen az első művelethez használt oldószerben -(100- — 40) °C, előnyösen —(90 — 70) °C hőmérsékleten. A harmadik műveletben a második művelet termékét például előnyösen vízmentes metanollal kezeljük 20 — 60 °C, előnyösen 20 — 30 °C hőmérsékleten. A metanol mennyisége nem kritikus. Tipikusan azonban nagy felesleget, például 50 — 500 mólt használunk 1 mól (XX) általános képletű ketoészterre. A b) eljárás szerinti hidrolízist az ilyen reakcióknál szokásos módon végezzük, például egy szervetlen hidroxidot, így nátrium-hidroxidot vagy kálium-hidroxidot alkalmazva, kívánt esetben ezt követően savanyítással állítva elő a szabad savformát. Megfelelő oldószerek a víz és a vízzel elegyedő oldószerek, így a rövidszénláncú alkanolok, például metanol vagy etanol keverékei. A reakció szokás szerint 0 °C és a visszafolyatás hőmérséklete közötti hőfokon, előnyösen 0-75 °C, például 20-70 °C hőmérsékleten megy végbe. Ha a vegyületet az alkalmazott hidroxid kationjának megfelelő só formájában kívánjuk izolálni, akkor az utóbbinak az ekvivalensnél valamivel kevesebb mennyiségeit alkalmazzuk. A laktonképzést a szokásos módon végezzük, például a megfelelő savat vízmentes iners szerves oldószerben, például egy szénhidrogénben, így 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
