198711. lajstromszámú szabadalom • Eljárás mevalolakton és származékai pirazol-analógjai és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 198711 B 2 benzolban, toluolban vagy xilolban vagy ezek keverékeiben melegítjük, előnyösen 75 °C és aviszszafolyatás hőmérséklete közötti hőfokon, de előnyösebben nem 150 °C felett. Előnyösen azonban egy laktonképző szert, például egy karbodiimidet, előnyösen egy vízoldható karbodiimidet, így N-ciklohexil-N’-[2’-(N”-metil-morfolínium)-etil]-karbodiimid-p-toluol-szulfonátot alkalmazunk vízmentes iners szerves oldószerben, például halogénezett rövidszénláncú alkánban, előnyösen metilén-dikloridban. A reakcióhőmérséklet tipikusan 10 — 35 °C, elsősorban 20-25 *C. Amint az a szakember számára nyilvánvaló, egy racém treo-3,5-dihidroxi-karbonsav racém cisz-laktont (két sztereoizomert) és egy racém eritro-3,5-dihidroxi-karbonsav racém transz-laktont (két sztereoizomert) eredményez. Hasonlóképpen, ha a 3,5-dihidroxi-karbonsav egyetlen enantiomerjét alkalmazzuk, akkor a lakton egyetlen enantiomerjét kapjuk. így például egy 3R,5S-eritro-dihidroxi-karbonsav laktonná alakítása egy 4R,6S-laktont eredményez. Az észterezés hagyományos, például egy (1 — 4 szénatomos alkíl)-OH általános képlelű vegyület nagy feleslegét alkalmazva, 0-70 ®C, például 20 — 40 °C hőmérsékleten, katalitikus mennyiségű sav, például p-toluolszulfonsav jelenlétében. Ha metilésztereket kívánunk előállítani, akkor ezeket előállíthatjuk úgy is, hogy például diazometánt használunk vízmentes iners éter oldószerben, így tetrahidrofuránban, 1,2-dimetoxi-etánban vagy 1,2-dietoxi-etánban és elsősorban dietil-éterben, például 0-30 °C, előnyösen 20 — 30 °C hőmérsékleten. Az észterezést azonban előnyösen úgy végezzük, hogy először a megfelelő laktont képezzük és ezt reagáltatjuk egy M2+ "0-(l —4 szénatomos alkil) (M2 + = Na+ vagy K + ) általános képletű vegyülettel, 0 — 70 °C, előnyösen 20 — 25 °C hőmérsékleten, iners szerves oldószerben, például egy éterben, így tetrahidrofuránban vagy — ha folyadék - egy (1-4 szénatomos alkil)OH általános képletű alkoholban. A b) és c) reakcióknál alkalmazható védőcsoportok például a difenil-terc-butil-szilil-, triizopropil-szilil-, dimetil-terc-butil-szilil-, benzil-, trifenii-metil-, tetrahidrofurán-2-il-, tetrahidropiran-2-il-, 4-metoxi-tetrahidrofurán-4-il-, 2 — 6 szénatomos n-alkanoilcsoport. Elsősorban előnyösek a tríszubsztituált szililcsoportok, főképpen a difenil-terc-bulil-szililcsoport (* Pro’). A védőcsoportok eltávolítását a szokásos módon végezzük, például a védőcsoport enyhe körülmények között végzett lehasításával. így például egy difenil-lerc-butil-szilil-csoportot eltávolítására fluorid-reagenst, például tetra-n-butilammónium-fluoridot alkalmazunk, vízmentes iners szerves közegben, előnyösen jégecetet tartalmazó tetrahidrofuránban, 20 - 60 °C, elsősorban 20-25 °C hőmérsékleten. Előnyösen 1 mólra 1 —4 mól fluoridot és minden egyes mól fluorídra 1,2 —1,5 mól jégecetet használunk. A szükséges kiindulási anyagok előállíthatók például a következő reakcióvázlatok szerint vagy a példákban leírt eljárásokkal. További megfelelő reakciókörülményeket ismertetnek például a 114.027. és 117.228. számú európai szabadalmi leírások, beleértve ezek példáit is. A leírásban alkalmazott rövidítések jelentése a következő: AIO vízmentes inert szerves oldószer, ES éter oldószer, például dietil-éter, 1,2-dietoxi-etán, 1,2-dimetoxi-etán, tetrahidrofurán vagy ezek keverékei, HC szénhidrogén oldószer, például benzol, toluol, xilol vagy ezek keverékei, HLA halogénezett rövidszénláncú alkán oldószer, például széntetraklorid, kloroform, 1,1-diklór-etán, 1,2-diklór-etán, metilén-diklorid, 1,1,-2-triklór-etán, IO inert szerves oldószer, THF tetrahidrofurán, DMSO dimetil-szulfoxid, LDA lítium-diizopropil-amid, nBuLi n-butil-lítium, DMF dimetil-formamid, DtBAH diizobutil-alumínium-hidrid. Eddig nem definiált változók: az R[5 szimbólumok egymástól függetlenül 1-3 szénatomos alkilcsoportot, előnyösen 1 — 3 szénatomos, elsősorban 1-2 szénatomos n-alkilcsoportot jelentenek, Xj -CH2- vagy -(CH2)2- csoport, X2 közvetlen kötés vagy -CH2- csoport, X3 -CH = CH-, előnyösen (E)-CH = CH-, X4 -(CH2)2- vagy -(CH2)3-, elsősorban - (CH2)2- csoport, X5 -(CH2)m- vagy (E)-CH=CH- csoport (m= 1,2 vagy 3), Y klór-, bróm- vagy jódatom, Y' klór- vagy brómatom, A az ábra szerinti csoport, B az ábra szerinti csoport, Lac az ábra szerinti csoport; on«= -OCH3 (LaC,) -OH (LaC2); Pro’ difenil-terc-butil-szililcsoport, R13’ 1-3 szénatomos alkil-, n-butil-, izobutil-, terc-butil- vagy benzilcsoport. A találmány szerinti eljárások kiindulási anyagai előállítása az [I] - (VI} reakcióvázlatok szemléltetik'. A [III] reakcióvázlat szerint előállított aldehidek és ezek analógjai alkalmazhatók a (XX) általános képletű kiindulási vegyületek szintéziséhez (v. ö. például 117.228. számú európai szabadalmi leírás). A következő táblázatban a *C helyett csak * szerepel. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
