198711. lajstromszámú szabadalom • Eljárás mevalolakton és származékai pirazol-analógjai és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 198711 B 2 Az előző kél bekezdésben említett előnyök vonatkoznak azokra az (I) általános képletű vegyületekrc is, amelyek kettőnél több aszimmetriaközponttal rendelkeznek és a jelzett helyzetű előnyös konfigurációjúak. Azoknak az (1) általános képletű vegyületeknek, amelyek képletében X -CH = CH- csoport és Z (11b) képletű csoport, az előnyös sztereoizomerjei a 4R,6S és 4R.6R izomerek és a racemát, amelynek mindegyik összetevője, vagyis a 4R,6S —4S,6R (transz-lakion) és 4R,6R —4S,6S (cisz-lakton) racemátok, ezek közül előnyösebb a 4R.6S izomer és az a racemát, amelynek összetevője és a legelőnyösebb a 4R.6S izomer. Azoknak az (I) általános képletű vegyüleleknek, amelyek képletében X -CH2-, -CH2CH2- vagy -CH2CH2CH2- csoport és Z (Ilb) képletű csoport, az előnyös sztereoizomerjei a 4R,6R és 4R,6S izomerek és a racemát, amelynek mindegyik összetevője, vagyis a 4R,6R —4S.6S (transz-lakton) és a 4R.6S —4S,6R (cisz lakion) racemátok, ezek közül előnyösebb a 4R,6R izomer és az a racemát, amelynek összetevője és a legelőnyösebb a 4R,6R izomer. A fentiekben említett valamennyi előny vonatkozik az IA, IB, IC és ID és ezeken belül az lAa, LAb, IBa, IBb, ICa, ICb, IDa és IDb vegyületcsoportokra és a vegyületeknek a leírásban említett minden más alcsoportjára. Ha bármely előnyös helyzet vagy csoport változót tartalmaz, akkor ennek a változónak az előnyös jelentése vonatkozik a szóbanforgó előnyre, hacsak más megjelölés nincs. Az IAa és lAb általános képletű vegyületek előnyös csoportjai a következők: (i) az IAa csoportban azok, amelyek képletében Ri = R]’, R2 = R2 * ^3 = ^3* ^5 = ^5 > = «Rö’ és X = X’; (ii) az (i) csoportból azok, amelyek képletében R2 = R2”, R3 hidrogénatom, R4 hidrogénatom, R5 = R5”, R6“R6”Ru = Rh’ vagy kation és X (E)-CH =CH-; (iii) az (ii) csoportból azok, amelyek képletében Rj “Rí”; (iv) -(vi) az (i) — (iü) csoportokból azok, amelyek képletében Rjj kation, elsősorban nátrium; (vii)-(xii) az (i)-(vi) csoportokból azok, amelyek képletében a (Ila) általános képletű csoport 3- és 5-helyzetű hidroxiesoportjai eritrokonfigurációjúak; (xiii)-(xviii) a (vii)-(xii) vegyületek 3R,5S cnantiomerjei, amelyek képletében X CH *■ CH- és 3R,5R enantiomerjei, amelyek képletében X -CH2-CH2-; (xiii) —(xviii) a (cii) — (xii) vegyületek 3R,5S- enantiomerjei; (xix) az lAb csoportnak azok, amelyek képletében Rj - R^, R2= R2', Rs*3 R3’, Rj3* R5’, R6- R6’ és X - X’; (xx) a (xix) csoportból azok, amelyek képletében R2= R2’, R3 hidrogénatom, R4 hidrogénatom, R5 - Rj', R6 - R6' és X (E)-CH - CH-; (xxi) a (xx) csoportból azok, amelyek képletében Rj - Rj’; (xxii) (xxiv) a (xix)-(xxi) csoportból azok, amelyek képletében a (Ilb) általános képletű csoportban a 4- és 6-helyzelű hidrogénatom egymáshoz viszonyítva transz-helyzetűek, vagyis a transz-laktonok; és (xxv) - (xxvii) a (xxii) - (xxiv) vegyületek 4R,- 6S-enantiomerjei, amelyek képletében X - CH = CH- és 4R.6R enantiomerjei, amelyek képletében X -CH2-CH2-. A (viii) - (xii) csoportok magukba foglalják a 3R,5S-3S,5R racemátot és a 3R,5S és 3S,5R enantiomereket, ezek közül a 3S,5R enantiomer a legkevésbé előnyös. A (xxiii) és (xxiv) csoportok magukba foglalják a 4R,6S-4S,6R raemátot és a 4R,6S és 4S,- 6R enantiomereket, ezek közül a 4S,6R enantiomer a legkevésbé előnyös. Ami az IBa, IBb, ICa, ICb, IDa és IDb csoportokat illeti, az előnyös alcsoportok azok, amelyek az (i) — (xxvii) csoportoknak felelnek meg. Amint az nyilvánvaló, az IBa, ICa és IDa vegyületek előnyös csoportjai azok, amelyek megfelelnek az (k) — (xviii) csoportoknak, vagyis a (xxviii) - (xlv), (Ív) — (Lxxii), illetve (lxxxii)-(xcix) csoportok, és az IBb, ICb és IDb vegyületek előnyös csoportjai azok, amelyek a (xix)-(lvi), (Ixxiii) — (lxxxi), illetve (c) —(eviii) csoportok. Az (I) általános képletű vegyületek egy speciális csoportját azok a vegyületek képezik, amelyek képletében Rt aszimmetrikus szénatomot nem tartalmazó 1 — 5 szénatomos alkilcsoport, Rz és Rj egymástól függetlenül hidrogénatom, 1 — 3 szénatomos alkil-, n-butil-, izobutil-, terc-butil-, trifluor-metil-csoport, fluor-, klóratom, R3 és R6 egymástól függetlenül hidrogénatom, 1 — 3 szénatomos alkilcsoport, X -CH2-CH2- vagy -CH =CH- csoport, és Z egy -CH-CH2-CH-CH2-COORu”’ általános képletű csoport ( OH OH ) — a képletben Ru’” hidrogénatom, R12 vagy M, emellett R)2 jelentése fiziológiásán elfogadható és hidrolizálható 1 — 4 szénatomos alkil-észtercsoport és M gyógyszerészetileg elfogadható kation- vagy a (Ilb) képletű csoport, azzal a feltétellel, hogy (i) az -X-Z csoport a pirazolggyűrű 4- vagy 5-helyzetében van, és (ii) az Rj csoport és az -X-Z csoport egymáshoz viszonyítva ortohelyzetű. A találmány szerint az (I) általános képletű vegyületeket a következő eljárásokkal állíthatjuk elő. A reakciók képleteikben Py (lásd az ábrán) az -X-Z-csoporthoz kapcsolódó gyűrűrendszert jelenti, amelyben Rj, R2, R3, R5 és R6 jelentése — a feltételeket is beleértve — a fenti. a) Egy (XX) általános képletű vegyületet — a képletben R13 észterképző csoport és X a fenti jelentésű — redukálunk, és szükséges esetben az Rj3 csoportot eltávolítjuk. A kapott (I) általános képletű vegyület í-laktontól eltérő. b) Ha X jelentése -CH2CH2- vagy -CH = CH- és az (I) általános képletű vegyület í-lakton, akkor egy (V) általános képletű vegyület — a kép5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
