198711. lajstromszámú szabadalom • Eljárás mevalolakton és származékai pirazol-analógjai és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 198711 B 2 Ez a négy csoport további kei két alcsoportra osztható Z jelentésétől függően, amely (II) képleld csoport (más int laktonforma), (ez az V alcsoport) vagy (Ilb) képletű csoport (ez a "b" alcsoport). Az így kapott nyolc alcsoportot az lAa, lAb, IBa, IBb, ICa, ICb, IDa, illetve IDb képletekkel jelöljük Amint az a szakember számára nyilvánvaló, valamennyi (I) általános képletű vegyület (és ezek mindegyik alcsoportja és fajtája) legalább kél aszimmetria-központtal rendelkezik (például a hidroxicsoportokal tartalmazó két szénatom a (Ha) általános képletű csoportban és a hidroxicsoportot tartalmazó szénatom és a szabad vegyértékkel rendelkező szénatom a (Ilb) képletű csoportban), és ez (két központtal) négy sztereoizomer formához (enanliomerekhez) vezet mindegyik vegyületnél (két racemál vagy diasztereoizomer pár). Az előnyös vegyületekben, amelyek csak két aszimmetria-központtal rendelkeznek, ez a négy sztereoizomer az R,R; R,S; S,R; és S,S enantiomer, és valamennyinek előállítása a találmány oltalmi körébe tartozik. A szubsztiluensek jellegétől függően további aszimmetrikus szénatomok lehetnek jelen, és az ilyen izomereknek és ezek keverékeiknek az előállítása ugyancsak a találmány tárgyát képezi. Előnyösek azok a vegyülelek, amelyek csak két aszimmetria-központot tartalmaznak (négy említett sztereoizomer). Rt előnyösen nem tartalmaz aszimmetriás szénatomot és előnyösen Rj’, amely 1-3 szénatomos alkil-, n-butil- vagy izobutil-csoport, még előnyösebben Rj”, amely 1 -3 szénatomos alkilcsoport és legelőnyösebben izopropilcsoport. R2 előnyösen hidrogénatom, 1—3 szénatomé alkil-, n-butil-, izobutil-, terc-butil-, trifluor-metil-csoport, fluor-, klóratom, és elsősorban R2\ amely hidrogénalom, 1 —3 szénatomos alkil-, trifluor-melilcsoport, fluor- vagy klóratom, még előnyösebben hidrogénatom. R3 előnyösen R3’, amely hidrogénatom, 1 — 2 szénalomos alkilcsoport, legelőnyösebben hidrogénalom. Az R2 csoportot tartalmazó fenilcsoport (A gyűrű) előnyösen nincs szubsztituálva. Rj előnyösen hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkil-, n-butil-, izobutil-, terc-butil-, trifluor-metil-csoport, fluor-, klóratom, és elsősorban R5’, amely hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkil-, trifluor-metilcsoport, fluor- vagy klóratom, még előnyösebben R5”, amely hidrogénatom vagy fluoratom, legelőnyösebben fluoratom. R6 előnyösen R6\ amely hidrogénatom, 1 — 2 szénatomos alkilcsoport, még előnyösebben R6”, amely hidrogénatom vagy metilcsoport, legelőnyösebben hidrogénatom. Az Rj (R5’, stb.) és R6(R6’ stb.) csoportok közül előnyösen legalább az egyik a kettő közül, amely más mint hidrogénatom méta- vagy parahelyzetben van, és ezek közül legfeljebb egy lerc-bulil- vagy trifluor-metil-csoport; még előnyösebben az a két csoport, amely más mint hidrogénatom, nem áll egymáshoz képest orto-hclyzelben, ha egyikük sem metilcsoport, fluor- vagy klóratom. Ha R5 (R5’ stb.) és R6 (R6’ stb.) mindegyike más mint hidrogénalom, akkor előnyösen mindkettő méta- vagy para-helyzetben van, és közülük legfeljebb egy terc-butil- vagy trifluor-metilcsoporl; még előnyösebben közülük kettő nem áll egymáshoz képest orto-helyzetben, csak ha mindegyik, egymáshoz képest orto-helyzetű szubsztituens-párnak legalább egy tagja melilcsoport, fluor- vagy klóralom. Az Rj csoportot tartalmazó fenilcsoport (B gyűrű) előnyösen 4-fluor-fenil- vagy 3,5-dimetil-fenil-csoport, előnyösen az előző. Rti előnyösen R^, amely hidrogénalom vagy 1 - 3 szénalomos alkilcsoport, még előnyösebben Ru”, amely hidrogénatom vagy 1 - 2 szénatomos alkilcsoport. Azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében Z (II) képletű csoport, legelőnyösebben sóformában vannak. Előnyös sóképző kationok azok, amelyeknek nincs aszimmetria-központja, például a nátrium, kálium vagy ammónium, legelőnyösebb a nátrium. Ezek a kationok lehetnek két- vagy háromvegyértékűek is és ezeket 2 vagy 3 karboxilát-tartalmú anion tartja egyensúlyban. Bármely -CH=CH- tartalmú híd — mint X - előnyösen transz vagyis (E). X előnyösen X’, amely -CH2-CH2- vagy - CH =CH-, előnyösebben -CH =CH- és a legelőnyösebben C = C (vagyis (E)-CH =CH-). Z előnyösen egy (Ila) általános képletű csoport, vagy (11b) képletű csoport, előnyösebben egy (Ila) általános képletű csoport, amelyben Rn jelentése Ru’ vagy egy kation vagy (Ilb) képletű csoport, és legelőnyösebben egy (Ila) általános képletű csoport, amelyben Ru kation, elsősorban nátrium. Az m előnyösen m’, amelynek jelentése 2 vagy 3, legelőnyösebben 2. A máskülönben azonos (I) általános képletű vegyületek közül azok, amelyekben Z más formában van mint laktonformában, általában előnyösebbek, mint azok, amelyekben Z (Ilb) képletű csoport. Az IAa, IBa, ICa és IDa vegyületeket és ezek valamennyi alcsoportját tekintve, az eritro izomerek előnyösebbek, mint a treo izomerek. Az eritro és treo a (II) általános képletű csoport 3- és 5-helyzetű hidroxiesoportjainak a relatív helyzeteire vonatkozik. Az IAb, IBb, ICb és IDb vegyületeket és ezek valamennyi alcsoportját tekintve, a transz-laktonok általában előnyösebbek, mint a cisz-laktonok. A cisz és transz a (Ilb) képletű csoport 4- és 6-helyzelű hidrogénatomjának relatív helyzetére vonatkozik. Az (I) általános képletű vegyületek előnyös sztereoizomerjei, amelyek csak kél aszimmetriaközponttal rendelkeznek és amelyekben X - (CH=CH- csoport és Z (11) képletű csoport, a ^R,5S izomer és a racemát, amelynek összetevője, vagyis a 3R,5S-3S,5R (eritro) racemát. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
