198711. lajstromszámú szabadalom • Eljárás mevalolakton és származékai pirazol-analógjai és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 19871 1 B 2 X”« (E)-CH = CH- vagy (Z) CH = CH-, transz izomer; 4R.6S forma) (a) transz-4R-(r,r-dimetil-elil-difenil-szilil-oxi)-6S-formil-2H-pirán-2-on (IVa képletű vegyület) (IV típus, transz izomer; 4R.6S forma) 200 mg (0,526 mmól) (a) transz-4R-(r,l’-dimelil-etil-difenil-szilil-oxi)-6S-vinil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirán-2-on (XCIIa képletű vegyület; XCII típus transz izomer; 4R,6S forma) 26 ml metilén-dikloriddal készített oldalánózonl buborékoltatunk át, miközben —78 °C-on keverjük, amíg az oldat kék színű lesz (körülbelül 5 perc) és fecskendővel 0,5 ml dimetil-szulfidot hozzáadva a reakciót leállítjuk. A reakciókeveréket 20 — 25 °C-ra felmelegítjük, az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk és az esetleg viszszamaradó oldószert nagyvákuumban elpároljuk, így kapjuk a terméket mint olajat. (b) 501 mg (0,789 mmól) (Illa) képletű vegyületet nagyvákuumban 2 órán át szárítunk (a jelenlévő oldószernyomok eltávolítása céljából) és 7,89 ml száraz tetrahidrofuránban feloldjuk. Az oldatot —30 °C-on nitrogénatmoszférában keverjük és fecskendővel 570 *d 1,7 mólos nhexános n-butil-lítiumot (0,969 mól) adunk hozzá. így ilid-oldatot kapunk (Illa képletű vegyület, amely -Cf^P^QjHs^Br' csoport helyett - CH = P(CóH5)3 csoportot tartalmaz). (c) A (b) rész szerinti ilid-oldatot keverés közben —30 °C-on nitrogénatmoszférában fecskendővel hozzáadjuk a (IVa) képletű vegyület (a) lépés) 5,26 ml száraz tetrahidrofuránnal készített oldatához, és a reakcióé legyet a fenti körülmények között 1 órán át keverjük, majd a reakciót 5 ml telített ammónium-klorid-oldattal leállítjuk. A keveréket 150 ml dielil-éterrel exiraháljuk, a dietil-éteres extraktumot kétszer mossuk telített nátrium-klorid-oldatlal, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, így nyers terméket kapunk barna hab alakjában. (d) A (c) szerinti barna habot 50%-os dietil-éter —n-hexán keverékkel háromszor eldörzsöljük, a dietil-éter —n-hexános oldatokat egyesítjük és csökkentett nyomáson bepároljuk, így olajat kapunk. Az olajat 40 g kovasavgélen kromatografáljuk, eluensként 50 —50%-os dietil-éter — n-hexán keverékét használva. Az egyes termékeket tartalmazó frakciókat egyesítjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. így kapjuk az (E) olefint (Va képletű vegyület) és a (Z) olefint (Vb képletű vegyület) olaj alakjában. Az (E) olefint előbb eluálják, mint a (Z) olefint. 8. Művelet (b) reakció) (E)-transz-6S-(2’-[4,’-(4,”-fluor-fenil)-r-(r”-metil-etil)-3,,-fenil-lH-pirazol-5”-ill-etenil)-4R-hidroxi-3,4.5.6-tetrahidro-2H-pirán-2-on (1. vegyület) 36,6 mg (0,056 mmól) (Va) képletű vegyület 2,8 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához keverés közben, 20 — 25 °C-on, nitrogénatmoszférában fecskendővel 16,2 pl (0,28 mmól) jégecetet csepegtetünk. Ezután fecskendővel 16,2 pl 1 mólos tetrahidrofurános tetra-n-butil-ammónium-fluoridol (0,224 mmól) adunk a reakciókeverékhez, és 20 — 25 °C-on hidrogénatmoszférában 3,75 órán át keverjük, majd 20 ml jéghideg vízbe öntjük. A keveréket dietil-éterrel négyszer extraháljuk, a dietil-éteres extraktumokat egyesítjük, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd telített nálrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot 50%-os dietil-éter —petroléter keverékkel mossuk, így kapjuk a terméket mint fehér szilárd anyagot. Olvadáspont: 216 °C (214 °C-on sárgul és zsugorodik); [a]2^ - —6,86° (CH3COOH3, c = 0,35). 2. példa (Z)-transz-6S-(2,-[4,,-(4’”-fIuor-fenil)-l”-(l’”-mctil-etil)-3”-fenil-lH-pirazol-5”-ill-etenil)-4R-hidroxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirán-2-on (IAb képletű 2. vegyület) (szubsztituensek mint az 1. vegyületnél, kivéve X= (Z)CH =CH) A termékei 34 mg (0,052 mmól) (Vb) képletű vegyületből állítjuk elő az 1. példa 8. művelete szerinti eljárással, 15,0 pl (0,26 mmól) jégecetet, 208 /d I mólos tetrahidrofurános letra-n-butilammónium-fluoridot és oldószerként 26 ml tetrahirofuránt használva. A reakcióidő 24 — 28 óra. Olvadáspont: 190 °; [a]25^) = +171,37°, (c= 0,51, metilén-diklorid). 3. példa Eritro-(E)-3R,5S-Dihidroxi-7-[4’-(4”-fluor-fenil)-l’-( l”-metil-etil)-3’-fenil-lH-pirazol-5’-iH-hept-6-enoát-nátriumsó (IAa képletű 3. vegyület nátriumsó formájában, eritro izomer, 3R,5S forma) (a szubsztituensek mint az 1. vegyületnél) 11,1 mg (0,0264 mmól) 1. vegyület 2 ml metanollal készített oldatához keverés közben 20 — 25 °C-on fecskendővel 50,16 pl 0,5 n nátrium-hidroxid-oldatot (0,0251 mmól) adunk, és a reakcióelegyet a fenti hőmérsékleten 3 órán át nitrogénatmoszférában keverjük. A metanolt csökkentett nyomáson elpárologtatjuk, és a maradékot 2 ml vízben feloldjuk. A vizes oldatot dietil-éterrel elővigyázatosan extraháljuk és a dietil-éter utolsó nyomait csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A vizes oldatot — 78 °C- ra lehűtjük és nagyvákuumban liofilizáljuk, így kapjuk a terméket mint szabadon folyó halványsárga habot, amely 166 °C-on sötétedni kezd és 215 °C-on csaknem teljesen fekete szén lesz. NMR spektrum (CDC13 + CD3OD): 1,53 (d, J = 6,5Hz), 1,5 (m,2H), 2,3 (m,2H), 4,1 (bm,lH), 4,3 (bm,lH), 4,65 (m,J = 6,5Hz, 1H), 5,62 (dd, J^lóHz, J2 = 5Hz, 1H), 6,48 (d,J = 16Hz, 1H), 6,9— 7,4 (m,9H). 4. példa Eritro-(E)-3R.5S-Dihidroxi-7-í4’-(4”-fluor-feniU-l’-ír’-metil-etiU-S’-fenil-lH-pirazol-S’--ill-hept-6-enoát-nátriumsó (IAa képletű 4. vegyület nátriumsó formájában, eritro izomer, 3R,5S forma) (szubsztituensek mint a 2. vegyületnél). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 15
