198711. lajstromszámú szabadalom • Eljárás mevalolakton és származékai pirazol-analógjai és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 198711 B 2 A 3. példában leírtakhoz hasonlóan járunk el, a 2. vcgyüldből kiindulva. 5. és 6. példa Mclil-eriiro-(E)-3.5-dihidroxi-7-[4’-(4”-fluor--fenil)-r-(r’-metil-etil)-3’-fenil-lH-pirazol-5’-iU-hept-6-enoát (lAa képletű 5. vegyidet metílészter formájában, eritro izomer) (E)-transz-6-(2’-f4’’-(4’,’-fluor-fenÜ)-r>-( 1’”-melil-dil)-3”-feml-lH-pirazol-5’>-il|-etenil)-4- -hidroxi-3,4,5-6-tetrahidro-2H-pirán-on (ÍAb képletű 6. vegyület, transz izomer) (Rj= Í-C3H7, Rs= p—F, R2, R3, R4) Rft, R7= H,R10 = H, X = (E)-CH = CH-). 1. Művelet (F) reakció Mctil-ernro-(E)-3,5-[di-(l’,l’-dimetil-etil-difenil-szilil-ox))l-7-f4’-(4”-fluor-fenil)-r-(l”-metil-etil)-3,-fenil-lH-pÍrazol-5’-ill-hept-6-enoát (Xla képletű vegyület, eritro izomer) (Py = Pya, X”’= (E)-CH =CH-, R5= p-F, R2,R3,r6= H, Ri= Í-C3H7, Pro= Pro’, Rl3 = CH3) A terméket 0,7 g (1,1 mmól) (Illa) képletű vegyületből, 0,7 g (1,1 mmól) metil-erilro-3,5-di-(r,r-dimetil-etil-difenil-szili-oxi)-6-oxo-hexanoátból, 1,4 ml 1,6 mólos hexános n-butil-lítiumból (2,2 mmól) és 25 ml száraz tetrahidrofuránból, mint oldószerből, lényegileg az 1. példa 7. művelet (b) és (c) részei szerint állítjuk elő. 2. Művelet Mctil-eritro-(E)-3,5-dihidroxi-7-f4,-(4”-fluor-fenil)-l’-(l”-mtil-etil)-3'-fenil-lH-pirazol-5,-ill-hept-6-enoát (5. vegyület) és (E)-transz-6-(2’-14,’-(4”,-fluor-feni))-l”-(l”’-metil-ctil)-3"-fenil-lH-pirazol-5”-ill-etenil)-4- -hidroxi-3,4.5-tetrahidro-2H-pirán-2-on (6. vegyüld) (a) 0,83 g (0,9 mmól) nyers (Xla) képletű vegyület, 0,42 ml (7,2 mmól) jégecet és 20 ml tetrahidrofurán keverékéhez (3,6 mmól) adunk, és a reakcióelegyet 24 órán át 20-25 °C-on keverjük, majd telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldatba öntjük. A keveréket dietil-élerrel extraháljuk, a dietil-éteres extraktumot vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk és a dietil-étert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradékot kovasavgél-oszlopon (2,5 cm x 20,3 cm) kromatografáljuk, eluensként metil-terc-butiléter-n-hexán-aceton (7:2:1) keverékét használva. A főtermék első komponensét tartalmazó frakciókat (vékonyréteg-kromatográfiával megállapítva) egyesítjük és csökkentett nyomáson bepároljuk, így kapjuk az 5. vegyületet mint olajat. NMR spektrum (CDC13): 1,46-1,58 (m, 2H), 1,58 (2, 6H, 2,46 (d, 2H), 3,10-3,70 (bm, 2H), 3,72 (s, 3H), 4,20 (m, 1H), 4,42 (m, 1H), 4,65 (m, 1H), 5,60 (dd, 1H), 6,52 (d, 1H), 7,00 (t, 2H), 7,12 - 7,25 (m, 5H), 7,35 - 740 (m, 2H). A termék racemát, amit rezolválva a 3R,5S és 3S,5R enantiomereket kapjuk. (v) A főtermék második komponensét tartalmazó frakciókat (lásd az a) lépést) egyesítjük és csökkentett nyomáson bepároljuk, így kapjuk a 6. vegyületet kristályos tűk alakjában. A termék racemát, amit rezolválva a 4R,6S és 4S,6R enantiomereket kapjuk. 7. példa Eritro-(E)-3,5-Pihidroxi-7-f4,-(4,,-fluor-fenil)- r-(r’-metil-elil)-3’-fenil-lH-pirazol-5-ill-hept-6-enoát-nátriumsó (7. vegyület, mint az 5. vegyüld, de nem metilészter, hanem nátriumsó alakjában) 11 mg (0,026 mmól) 6. vegyület, 0,05 ml 0,5 n nátrium-hidroxid (0,25 mmól) és 5 ml 95%-os etanol keverékét 2 órán át 20 — 25 °C-on keverjük, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot körülbelül 3 ml vízben feloldjuk, az oldatot dietil-éterrel kétszer mossuk és liofdizáljuk, így kapjuk a terméket szilárd hab alakjában. NMR spektrum (CDCI3 + CD3OD): 1,4-1,5 (m, 2H), 1,58 (d, 6H), 2,18-2,5 (m, 2H), 4,1 (m, 1H), 4,36 (m, 1H), 4,68 (m, 1H), 5,65 (dd, 1H), 6,51 (d, 1H), 6,92-7,05 (m, 2H), 7,10-7,40 (m, 7H). A termék racemát, amit rezolválva a 3R,5S és 3S,5R enantiomereket kapjuk. 8. példa Etil-(E)-3,5-dihidroxi-7-[3,-(4”-fluor-fenil)--5'-(r,-metil-etil)-r-fcnil-lH-pirazol-4’-il]-hept-6-enoát (ICa képletű 8. vegyület, etilészter alakjában) (R, = i-C3H7, Rs = p - F, R2, R3, R6 = H, X = (E)-CH = CH-) 1. Műveld (CA reakció) N-(4-Fluor-benzoil-N’-fenil-hidrazin (LXlIIa képletű vegyüld) (LXI1I típus; Rs = p-F, R2, R3, Ró= H) 25 ml (0,25 mól) fenil-hidrazin és 35 ml (0,25 mól) trietil-amin keverékéhez 500 ml vízmentes dietil-éterben keverés közben —10 °C-on nitrogénatmoszférában 30 perc alatt 30 ml (0,25 mól) 4-fluor-benzoil-kloridot csepegtetünk. A reakciókeveréket hagyjuk 20 — 25 °C-ra melegedni és 3 órán át nitrogénatmoszférában keverjük. Az így kapott szilárd terméket kiszűrjük, dietil-éterrel mossuk és körülbelül 600 ml metilén-dikloridban feloldjuk. A metilén-dikloridos oldatot szűrjük és csökkentett nyomáson csaknem szárazra pároljuk, majd n-hexánt adunk a maradékhoz, így kapjuk a nyers szilárd terméket. A nyersterméket tetrahidrofuránban feloldjuk, a trietil-amin-hidrokloridot kiszűrjük és a tetrahidrofuránt csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A kapott terméket acetonból átkristályosítjuk, olvadáspontja 181 - 186 °C. 2. Művelet (CB reakció) 4-Fluor-benzoilklorid-N-fenil-hidrazon (LXIVa képletű vegyüld) LX1V típus; R5 = p-F,R2,R3,R6= H) 8,6 g (41 mmól) foszfor-pentaklorid, 8,0 g (35 mmól) (LXllla) képletű vegyület és 60 ml vízmentes dielil-éter keverékét 16 órán át nitrogénatmoszférában visszafolyat ássál melegítjük, majd 20-25 °C-ra lehűtjük, hozzáadunk 15 g fenol 20 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 16
