198711. lajstromszámú szabadalom • Eljárás mevalolakton és származékai pirazol-analógjai és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 19871 1 B 2 telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és egyszer telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 450 ml forró petroléterben feloldjuk, az oldatot szűrjük és lehűtjük, így kapjuk a terméket mint piszkosfehér szilárd anyagot, olvadáspontja 109- -110°C. 2. Művelet (AB reakció) l-f2,-(4"-Fluor-fenil)-l’-fenil-etilidénl-2-(r-metil-etiiyhidrazin (XXXVa vegyülel) (XXXV típus; R5 = p - F, R2> R3> Ró* Rj » Í-C3H7) 3 g (14,0 mmól) XXXIIIa) képletű vegyület, 2,45 ml (28 mmól) izopropil-hidrazin és 0,5 ml ecetsav keverékét 23 ml 95%-os etanolban 80 °C- on 1,4 órán át keverjük. A reakciókeveréket lehűtjük, az oldószer legnagyobb részét csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és a maradékhoz metilén-dikloridot adunk. A melilén-dikloridos oldatot telített nátrium-klorid-oldatlal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékhoz toluolt adunk és a keveréket csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, így kapjuk a terméket, mint kissé opálos sárga folyadékot. Az izopropil-hidrazint a következőképpen szintetizáljuk: 9,39 ml (0,1 mól) 2-bróm-propánt lassan, 2 óra alatt, keverés közben, nitrogénatmoszférában, 20 — 25 °C-on 48,4 ml (1 mól) hidrazin-hidráthoz adunk. Az adagolás alatt a hőmérséklet 40 °C-ra emelkedik. A reakcióelegyet nitrogénatmoszférában 60 °C-on 3, 25 órán át keverjük, majd 20 — 25 °C-ra lehűtjük és dietil-éterrel 20 órán át folyamatosan extraháljuk. A dietil-élert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk, így kapjuk a nyersterméket, amit úgy, ahogy van használunk fel. Forráspont: 106 — 107 7987 mbar. 3. Művelet (AC reakció) l-Acetil-2-í2’-(4”-fluor-fenil)-r-fenil-etilidénl-l-( r-metil-etil)-hidrazin (XXXVIa képletű vegyület) (XXXVI típus; R5 - P - F, R2, RS, R6 = H, R, = Í-C3H7). 3,97 g (< 14 mmól) nyers (XXXVa) képletű vegyület 140 ml toluollal készített oldatához 3,9 ml (28 mmól) trietil-amint adunk, a keveréket 0 — 5 °C-ra lehűtjük, 1,24 ml (17,5 mmól) acetilkloridot adunk hozzá, és a reakcióelegyet 1,5 órán át keverjük, amely fokozatosan felmelegszik 20-25 °C-ra. Ezután 500 ml dietil-élert adunk a reakciókeverékhez, az oldatot vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. Ezután toluolt adunk a maradékhoz és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot 160 g kovasavgélen kromatografáljuk, eluensként 75% dietil-étert tartalmazó n-hexánt használva. A terméket tartalmazó frakciókat (vékonyréteg-kromatográfiával megállapítva) egyesítjük és csökkentett nyomáson bepároijuk, az így kapott termék sárga olaj. 4, Művelet (AD reakció) 4- (4’-Fluor-fenil)-5-metil-l-(r-metil-etil)-3- -fenil-lH-pirazol (XXXVIIa képletű vegyület) (XXXVII típus; r5 =. p - F, R2, R3, R6, = H, Rj = 1-C3H7) 1,6 g (5,1 mmól) (XXXVIa) képletű vegyület és 0,656 g (10,2 mmól) kálium-hidroxid keverékét 51 ml bisz(2-metoxi-etil)-éterben 80 °C-on nitrogénatmoszférában 2 órán át keverjük, majd további 0,75 g kálium-hidroxidot adunk hozzá, a reakcióelegyet nitrogénatmoszférában 80 °C-on 2 órán át és 20 — 25 °C-on 16 órán át keverjük, majd 300 ml desztillált vízbe öntjük. A keveréket 3x150 ml dietil-éterrel és 1x200 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, 500 ml jéghideg 3%-os sósavval és kétszer telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékot néhány percig 90—100 °C-on tartjuk, majd kevés kloroformot és n-hexánt adunk hozzá és az oldatot zárt edényben —78 °C-ra lehűljük, így kristályos terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 139-140 °C. 5. Művelet (AH reakció) 5- Bróm-metil-4-(4’-fluor-fenil)-1-( l’-metil-etil)-3-fenil-lH-pirazol (XLIVa képletű vegyület) (XLVI típus; R3 = p-F,R2, R3i R6= H, R, = í-C3H7, Y = Br) 0,9 g (3,06 mmól) (XXXVIIa) képletű vegyület, 654 mg (3,67 mmól) N-bróm-szukcinimid és 37 mg 5 mól%-os dibenzoil-peroxid keverékét 61,2 ml széntetrakloridban 45 percig 80 °C-on nitrogénatmoszférában keverjük. A reakciókeveréket 20-25 °C-ra lehűtjük, megszűrjük és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. így kapjuk a nyersterméket mint halvány sárga olajat. A termékhez petrolétert adva, az részben kikristályosodik. Egy analitikai minta olvadáspontja petroléterből végzett átkristályosítás után 93 - 95 °C. 6. Művelet (A reakció) 4-(4’-fluor-fenil)-l-(l’-metil-etil)-3-fenil-5--trifenil-foszfónium-metil-lH-pirazol-bromid (Illa képletű vegyület) (III típus; Py= PyA, R1 = -Í-C3H7, R5 = p-F, R2, RS, Rö = H, Y » Br) 0,6 g (1,77 mmól) (XLIVa) képletű vegyület (az előző művelet szerinti olajos termék) és 0,58 g (2,21 mmól) trifenil-foszfin keverékét 42 ml toluolban 45 percig 80 °C-on nitrogénatmoszférában keverjük. Ezután a reakciókeveréket hagyjuk lehűlni 20-25 °C-ra, a szilárd fehér terméket kiszűrjük és dietil-éterrel mossuk. 7. Művelet (EL és B reakció) (E)-transz-4R-( 1*. l’-Dimetil-etil-difenil-szililoxi)-6S-(2’-f4”-(4”’-fluor-fenin-l”-n”,-metil-etil)-3”-fenil-lH-pirazol-5”-ill-eteniI)-3.4,5,6-tetrahidro-2H-pirán-2-on (Va képletű vegyület) és (Z) izomerje (Vb képletű vegyület) (V típus; Py - PyA, Rj - i- C3H7, Rs» p-F, R2, R3, R6» H, Pro» Pro’, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 14
