198711. lajstromszámú szabadalom • Eljárás mevalolakton és származékai pirazol-analógjai és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 198711 B 2 A fentiekben megadott reakciókörülmények széles körben használatosak az ilyen reakciókhoz, és a speciális köztitermékeknek és végtermékeknek megfelelően a szokásos módokon változtathatók. Ez vonatkozik például a mólarányokra, hőmérsékletre, reakcióidőkre és hasonlókra, amelyeket az alkalmazott reagensek és reakciókörülmények alapján a szakterületen jól bevált elvek alapján választunk meg. Azok a köztitermékek, amelyek előállítását nem ismertetjük, ismertek vagy ismert vagy azokhoz hasonló eljárásokkal előállíthatók, például a 114.027. és 117.228. számú európai szabadalmi leírásokban - ezek példáit is beleértve — leírt módon. A reakciólermékek, mind a köztitermékek, mind a végtermékek izolálhatók (például vegyületkeverékekből vagy reakciókeverékekből) és a szokásos eljárásokkal tisztíthatók, emellett a köztitermékek — ahol célszerű — közvetlenül alkalmazhatók egy következő reakcióban. A sztereoizomerek keverékei (cisz, transz és optikai) a szokásos eljárásokkal szétválaszthatók és a szintézis bármely megfelelő fázisában. Ilyen eljárások az átkristályosítás, kromatográfia, észterek képzése optikailag tiszta savakkal és alkoholokkal vagy amidok és sók képzése, majd ezt követő rekonverzió az optikai tisztaság megtartásával. így például egy lakion típusú (I) általános képletű végtermék diasztereoizomer ( —)-anaftil-fenil-metil-szililszármazékai a szokásos eljárásokkal szétválaszthatók. A sók a szokásos eljárásokkal előállíthatók a szabad savakból, laktonokból és észterekből és viszont. A találmány valamennyi bázikus só előállítását magába foglalja, előnyösek a gyógyszerészetileg elfogadható sók, elsősorban a nátrium-, kálium- és ammónium-, kiváltképpen a nátriumsók. Az (I) általános képletű vegyületek különböző formái egymássá való átalakíthatóságuk alapján az alábbiak mellett mint köztitermékek is felhasználhatók. Az (I) általános képletű vegyületek farmakológiái hatással rendelkeznek, elsősorban mint a 3-hidroxi-3-mdil-glutaril-koenzim A (HMGCoA) reduktáz versenyképes inhibitorai, és ennek következtében inhibitorai a koleszterin-bioszintézisnek, amint azt az alábbi kísérletek igazolják. "A" Kísérlet: a HMG —CoA reduktáz gátló hatásának in vitro mikroszomális meghatározása, ahogyan azt a 114.027. számú európai szabadalmi leírás ismerteti. "B" Kísérlet: koleszterin bioszintézis gátlása in vivo, ahogyan azt a 114.027. számú európai szabadalmi leírás ismerteti. A találmány szerinti vegyületek így mint lipoproteincsökkentő és ateroszklerózis elleni szerek használhatók. Javasolt megfelelő napi dózis hiperlipoproteinémia és ateroszklerózis kezelésére körülbelül 0,1 — 2000 mg, előnyösen 0,1 —150 mg, célszerűen osztott dózisokban, 1 —4-szer naponta vagy késleltetett formában beadva. A tipikus dózisegység orális beadásra 0,025 - 500 mg. Az (1) általános képletű vegyületek hasonló módon adhatók be, mint az ilyen indikációknál használatra javasolt ismert vegyületek, például a Compactin vagy Mevinolin. Egy bizonyos vegyüld megfelelő napi dózisa számos faktortól függ, így relatív hatáspotenciáljától. Megállapítottuk például, hogy az előnyös vegyületek (a 3. és 14. példák szerinti vegyületek) ED5Q-értéke 0,05, illetve 0,013 mg/kg a B kísérletben, összehasonlítva a Compactin 3,5 mg/kg és a Mevinolin 0,41 mg/kg értékeivel. Ezért javaik, hogy a találmány szerinti vegyületeket hasonló vagy jelentősen kisebb dózisokban adjuk be, mint azt a Compactin vagy a Mevinolin esetében javasolták. A találmány szerinti vegyületek beadhatók szabad sav formájában vagy fiziológiásait elfogadható alkilészter formájában, például ami egyúttal fiziológiásán hidrolizálható is; vagy ennek egy laktonja vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója formájában. A vegyületek beadhatók magukban vagy gyógyszerészetileg elfogadható hígító- vagy hordozóanyagokkal és adott esetben más kötőanyagokkal keverve, és beadhatók orálisan, tabletták, elixírek, kapszulák vagy szuszpenziók alakjában vagy perenterálisan, injektálható oldatok vagy szuszpenziók alakjában. Az elkészítés és beadás egyszerűsége szempontjából az előnyös gyógyszerészeti készítmények a szilárd készítmények, elsősorban a tabletták és a szilárd anyaggal vagy folyadékkal töltött kapszulák. Ezeknek a készítményeknek az előállítása ugyancsak a találmány tárgyát képezi. A találmány szerinti eljárás kiviteli módját a példák szemléltetik. 1. példa (E)-transz-6S-(2’-[4”-(4”'-Fluor-fenil)-l”--(l”’-metil-etil)-3”-fenil-lH-pirazol-5”-ill-etenil)-4R-hidroxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirán-2-on (IAb képletű 1. vegyüld, transz izomer: 4R.6S forma) (R| = izopropil, R5= p-fluor, R2, R3, R6,R7= H,X= (E)-CH = CH-) 1. Művelet (AA reakció) a-(4-FIuor-fenil)-acetofenon (XXXIIIa vegyüld) (XXXIII típus; Rs= p-F, R2, R3, Ré = H). 5,27 ml (42 mmól) 4-fluor-benzil-bromidot keverés közben, nitrogénatmoszférában, lassan, 45 perc alatt, olyan ütemben, hogy a reakciókeverék enyhe visszafolyatás alatt legyen, 928 mg (38 mmól) magnéziumforgácshoz adunk 38 ml vízmentes dietil-éterben. A reakciókeveréket hagyjuk 20 — 25 ®C-ra lehűlni, 5 perc alatt 5 ml vízmentes dietil-éterben 2,96 ml (29 mmól) benzonitrilt adunk hozzá, és a reakcióelegyet 3 órán át 20 - 25 °C-on keverjük, miközben azt végig nitrogénatmoszférában tartjuk. Ezután a reakciókeveréket lassan jéghidet 10%-os sósavba öntjük és a szerves fázist elkülönítjük. A vizes fázist dietil-éterrel ötször és etil-acetáttal kétszer extraháljuk, a szerves fázisokat egyesítjük, egyszer 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 13
