198709. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kinolin-karbonsav származékok előállítására
1 HU 198709 B 2 fent megadott) önmagában ismert módon savad; díciós sóikká alakíthatjuk. Előnyősén képezhetünk'savaddiciós sókat, például hidrogén-halogenidekkel, szulfonsavakkal, kénsavval szerves sarakkal, így előállíthatunk kloridokat, bromidokát, 4-metilfenil-szulfonátokat, metánszulfonátokát, maleátokat, fumarátokat, benzoátokat. Kívánt esetben önmagában ismert módokon előállíthatjuk az I általános képletű vegyületek vagy gyógyászatilag alkalmazható savaddiciós sóik hidrátjait, így hemihidrátjait, trihidrátjait is. A kiindulási II általános képletű kinolin származékok (mely képletben R1 és R2 jelentése a fent megadott) például l-ciklopropil-6-fluor-7- -klór-4-oxo- l,4-aihidro-kinolin-3-karbonsav (3,141.854, sz. német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságra hozatali irat) es különböző bórszármazékok, így például az V általános képletű -bór-származékok, így például az V általános képletű bór-származékok (mely képletben R , R7és R4 jelentése halogénatom, vagy 2—5 szénatomszámú alkanoil-oxi-csoport vagy fluorobórsav) vizes vagy szerves közegben végzett reagáltatasával állíthatók elő. Eljárásunk további részleteit a példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. Példák 1. 4.1 g (l-ciklopropil-6-fluor-7-klór-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karboxilát-03.04)-diacetát-bór-vegyületet és 2,8 g piperazmt 16,0 ml dimetil-szulfoxidban keverés Közben 110 °C-ra melegítünk. Ezután a barnás vörös oldathoz 40 ml 3 %-os nátrium-hidroxid oldatot öntünk és a reakcióelegyet 1 órán át visszafolyás mellett forraljuk. A forró halványsárga oldatot megszűrjük, 1,8 ml 96%-os ecetsawal a pH értékét 7-re állítjuk, majd az oldatot lehűtjük. A kivált fehér kristályokat kiszűrjük, vízzel és metanollal mossuk, szárítjuk. A nyers terméket 10 ml vízben átforralva tisztítjuk, ílymódon 2,99 g l-ciklopropil-6- -fluor-7-( 1-piperazinil)- l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsavat kapunk, amely 255 *C-on bomlik. Elemanalízis a C17H1RFN3O3 képlet alapján: számított: C = 61,62, H-5,48, N = 12,68%, talált: C:61,58, H:5,50, N = 12,61%. Kiindulási anyag előállítása: 0.93 g bórsav és 1,5 mg cink-klorid keverékéhez 4,6 g ecetsavanhidridet adunk, és a szuszpenziót keverés közben lassan felmelegítjük. 80 °C-on éles oldatot kapunk. 100 °C-on az oldathoz 3,1 g etil-(l-ciklopropil-6-fluor-7-klór-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-lcarboxilát) 5 ml forró, 96%-os ecetsavval készült oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet 2 órán át 110 °C-on Vevertetjük. A kivált vajszínű kristályokat kiszűijük, kevés vízzel, majd etanollal mossuk, szár ittuk. ílymódon 4,2 g (1-ciklopropil-6-fluor-7-kjór-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin•3-lwboxilát-0'(r)-diacetát-bór-vegyületet kanunk, amely 254—256 °C-on bomlik. P Elemanalízis a C17H1407NBC1F képlet alapján: számított: C-49,86, H-3,45, N-3,42%, talált: C- 50,03, H-3,41, N-3,50%. 2. Az 1. példában ismertetett módon (1-ciklopropil-6-uuor-7-klór-l,4-dihidro-4-oxo-kmolin-3-karboxilát-03,04)-diacetát-bór-vegyületet és N-metil-piperazint reagáltatva l-ctklopropil-6- - fluor-l,4-aihidro-7'(4-metil-piperazino)-4A)XO-kinolin-3-karbonsavat kapunk, amely 248—250 *C-on bomlik. 3. 4,1 g (l-ciklopropil-6-fluor-7-klór-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karboxilát-03,04)-cliacetát-bór-vegyületet és 3,7 g N-etil-piperazint 16 ml dimetil-szulfoxidban keverés közben 90 *C-ra melegítjük. Tíz percig ezen a hőmérsékleten tartjuk, majd 40 ml 3%-os nátrium-hidroxid oldatot adunk hozzá és 1 órán át visszafolyás mellett forraljuk. A forró oldatot megszüljük és 96 %-os ecetsavval a pH-t 7-es értékre állítjuk. Ezután az oldatot lehűtjük. A kivált kristályokat kiszűijük, vízzel mossuk. így 3,3 g 1-ciklopropil-7-(4-etil-l-piperazinil)-6-nuor-l,4-dihidro-4- -oxo-kinolin-3-karbonsavat kapunk, amely 183 —185 *C-on olvad. Elemanalízis a (49IÍ22FN3O3 képlet alapján számolva: számított: O 63,35, H-6,17, N-11,69%, talált: O 63,31, H-6,21, N-11,70%. 4 példa 3,3 i (l-ciklopropil-6-fluor-7-klér-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karboxilát-03,04)-diacetát-bór-vegyületet és 3,7 g N-etil-piperazint 16 ml dimetil-szulfoxidban keverés közben 90 *C-on 10 percig melegítünk. Ezutána 3. példában megadott módon járunk el. és így 3,4 g 1-ciklopropU-7-(4-etil-l-pipcrazinil)-6-iíuor-l,4-dihidro-4- -oxo-kinolin-3-karbonsavat kapunk, amely anyag a 3. példában előállított anyaggal bármilyen arányban elkeverve olvadáspont-csökkenést nem eredményez. Kiindulási anyag előállítása: 15 ml hidrogén-tetrafluoro-borát 50%-os vizes oldatához Keverés közben 3,1 g 1-ciklopropil-6-fluor-7-klór- l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-> •karbonsav-etilésztert adunk, majd az elegyet 2 órán át 80 — 90 °C-os melegítjük. A kapott oldatot szobahőmérsékletre hűtjük. A kivált kristályt kiszűrjük, 3 ml metanollal mossuk, szárítjuk. A kivált kristályt kiszűrjük. 3 ml metanollal mossuk, szárítjuk. 3,22 g (l-cildopropil-6--fluor-7- -klár-l,4-dihidro-4-oxo-kmolin-3-karboxilát-(O^írVdiacetát-bór-vegyületet kapunk, amely 283 - 285 °C-on olvad. Elemanallízis a C13H8NBF3CI képlet alapján: számított: O 47,39, H = 2,45, N-4,25%, talált: 047,54, H-2,40, N-4,34%. 5. példa 2,0 g l-ciklopropil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-7-(l-piperazinií)-kinolin-3-karbonsarat 5 ml 10 %-os sósavban forralás közben feloldunk, majd 15 ml etanolt adunk az oldathoz. Ezután 0 *C-ra hűtjük az elegyet és a kivált kristályokat kiszűijük, vákuumban 91 *C-on szárítjuk tömeg5 10 J5 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
