198708. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4,5,6-szubsztituált-N-(szubsztituált-fenil)-2-pirimidin-amin származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 198708 B 2 Vegyüld neve Gátlás % LTB4 5-HETE N- [3-( 1H -I midazol-l-il)-fenil]-4-(3- -piridinil)-2-pirimidin-amin N-f3-(lH-lmidazolil)-fenil]-4-(2-ti-enil)-2-pirimidin-amin N-[4-(2-Furanil)-2--pirimidinil)-l,4--benzol-diamin-dihidroklorid N-(4-(lH-Imidazol-l-il)-3-(trifluor-metil)-fenil]-4--(2-piridinil)-2--pirimidin-amin 4-(/4-(2-Furanil)-2-pirimidinily-ami-no]-benzolszulfamid 50,0 51,0 50,0 39,0 54,0 19,0 47,0 A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek asztma-ellenes hatásos mennyisége emlősök esetében 0,1 — 100 mg/kg naponta. Előnyösen 0,1 — 25 mg/kg dózist alkalmazunk naponta és erre a célra olyan egységdózisok az előnyösek, amelyek 7-1,8 g aktív hatóanyagot tartalmaznak, amely egy kb. 70 kg-os egyén napi adagja. Ezt adagolhatjuk több kisebb részletre elosztva, de a betegségtől függően csökkenthetjük is az adagot. A hatóanyagot adagolhatjuk bármely ismert módon, így például orálisan, intravénásán, intramuszkulárisan, szubkután vagy aeroszól formájában. Orális adagolás esetén a hatóanyagot inert hígítóval vagy alkalmas hordozóval elkeverve például lágy vagy kemény-zselatin-kapszula vagy tabletta készítménnyé alakíthatjuk vagy közvetlenül az éleibe vagy italba is keverhetjük. Az orális készítmények lehetnek még a következők: tabletták, ostyák, kapszulák, elixírek, szuszpenziók, szirupok, pirulák. E készítmények legalább 0,1% hatóanyagot tartalmaznak, a hatóanyagmennyiség általában 2 — 60 t%, és úgy van megválasztva, hogy az, az adagolásra alkalmas legyen. Az előnyös találmány szerinti orális készítmény 5 — 200 mg hatóanyagot tartalmaz. A tabletta, pirula, kapszula-készítmények még a következő anyagokat tartalmazhatják: kötőanyagok, így például gumi-tragant, akácmézga, keményítő vagy zselatin; valamint dikalciumfoszfát; dizintegrátorok, így például kukoricavagy burgonyakeményítő, alginsav; csúsztatóanyagok, így például szacharóz, laktóz vagy szacharin; ízesítőszerek, így például borsmenta, gaunteria vagy cseresznye-olaj. Kapszulakészítmények a fentieken kívül még folyékony hordozót is tartalmazhatnak, de egyéb bevonó vagy a készítmények fizikai állagát módosító anyagok is alkalmazhatók. így például tablettákat vagy pirulákat bevonhatunk salakkal, cukorral vagy 5 mindkettővel. A szirupok és elixírek a hatóanyagokon kívül tartalmazhatnak például szacharózt, édesítőszerkészt metil- vagy propil-parabens konzerválószerként, és cseresznye vagy narancs kivonatot ízesítő és színezőszerként. Minden fel- 10 használt anyagnak természetesen farmakológiailag elfogadhatónak és nem-toxikusnak kell lennie. A készítményeket lassú-bomlású készítmények formájában is előállíthatjuk. Parenterális adagolásra alkalmas készítmé- 15 nyék általában 0,1 — 10 t% hatóanyagot tartalmaznak és hordozóanyagként többértékű alifás alkoholokat vagy azok keverékét tartalmazzák, így például glicerint, propilénglikolok vagy polietiléglikolt. A polietilénglikolok nem-illékony, 20 általában folyékony, vízben és szerves oldószerben egyaránt oldható 200— 1500 molekulatömegü polietilénglikolok keveréke. Ezek közül előnyösek a 200 — 400 közötti móltömegű keverékek. A parenterális készítmények a fentieken kí- 25 vül tartalmazhatnak még bakteriális és gombás szennyeződések elleni szereket is, ilyenek például a következők: mirisztil-gamma-pikolínium-klorid, benzalkónium-klorid, fenetil-alkohol, p-klór-fenil-alfa-glicerol, metil- vagy propil-para- 30 bens vagy timerozál. A készítmények tartalmazhatnak még antioxidánsokat is, így például nátrium-biszulfitol, nátrium-metabiszulfitot vagy nátrium-formaldehid-szulfoxilátot. Ezek mennyisége általában 0,05 — 0,2 t%. 35 A találmány szerinti eljárással előállított hatóanyagot alkalmazhatjuk ismert aeroszolos készítmények formájában, inhaláló szerként is. A találmány szerinti eljárást részletesebben a következő példákkal illusztráljuk. 40 1. Példa 4-(3-Piridinin-N-[3-(trifluor-metil)-fenil1-2--pirimidin-amin 45 7,04 g 3-dimetiI-amino-l-(3-piridinil)-2-prop-én-l-on (4.281.000. sz. egyesült államokbeli szabadalmi leírás) és 18,72 g [3-(trifluor-metil)-fenii]-guanidin-karbonátot 500 ml n-propanolban visszafolyatás mellett 16 órán át melegítünk, 50 majd az oldószert elpárologtatjuk, a visszamaradó száraz anyaghoz vizet adunk és a képződött csapadékot szűréssel elválasztjuk, majd hexánból átkristályosítjuk. Ily módon 5,55 g cím szerinti terméket nyerünk, op.: 170- 171 °C. 55 2. Példa N-(4-Metoxi-fenil)-4-(3-piridinil)-2-pirimidin-amin 60 14,4 g 3-dimetil-amino-l-(3-piridinil)-2-prop-én-l-on és 16,1 g 4-metoxi-fenil-guanidin-karbonát keverékét 200 ml izopropanolban visszafolyatás mellett 20 órán át melegítjük. Ezután a reakciókeveréket lehűtjük, a nyers terméket szű- 65 réssel elválasztjuk, vízzel mossuk és izopropanol-16
