198706. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,3-dioxán-éterek és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

1

HU 198706 B

2-metil- l-propoxi-etil/-4-/o-metoxi-fenil/-l,3-dioxan-5-il)-hexénkarbonsavat kapunk.

NMR-spektrum vonalai: 0,88 (3H, t, J •> 7Hz), 1,27 (3H, s), 1,30 (3H, s), 1,54 (2H, q. J = 7Hz), 1,55 (ÍH, m), 1,84 (1H, m), 2,28 (4H, m), 2,« UH, m), 3,46 (2H, t, J = 7Hz), 3,80 (3H, s), 3,90 UH, dm, J-llHz), 4.09 (ÍH, dd, J«ílHz), 4,641.........................................................~

Í1H, s). 5,19 (ÍH, 4 J = 2Hz), 5,28 (2H, m), 6,84 (1H, dd, j * 7 és 1Hz), 6,97 UH, td, J « 7 és 1Hz), 7,24 (1H, td, J *7 és 1,5Hz), 7,42 (1H, dd, J * 7 és 1,5Hz) ppm.

Tömegspektrum csúcsértéke: m/e ( — VE FAB)= 405 (M — H)'.

A kiindulási anyagot az 1. példa (a) pontjában leírtak szerint állítjuk elő 3,8 g 2-metil-2-propoxi-propionsav-metil-észterből kiindulva. 4,0 g átlátszó, olajos 2-metil-2-propoxi-propionaldeh>det kapunk.

8. példa

A 4. példában leírtak szerint járunk el, de 4(Z)-6-([2,4,5-cisz]-4-/o-metoxi-fenil/-2-/l-butoxi-etil/-l,3-dioxan-5-il)-hexénkarbonsavból indulunk ki. Az átlátszó, olajos 4(Z)-6-([2,4;5- -cisz]-4-/o-hidroxi-fenil/-2-/l-Dutoxi-etil/-l,3-dioxan-5-il)-hexénkarbonsavat 92%-os hozammal kapjuk.

NMR-spektrum vonalai: 0,91 (3H, t, J = 7Hz),

1,24 (4H, m), 1,38 (1H, m), 1,56 (2H, m), 1,69 (1H, m), 1,90 (1H, m), 2,33 (4H, m), 2,66 (1H. m), 3,55 (3H, m), 3,90 (1H, dm, J = 12Hz), 4,15 (1H, d, J = 11Hz), 4,73 UH, d, J = 3Hz), 5,24 UH, d, J = 2Hz), 5,35 (2H, m), 6,88 (3H, m), 7,17 (1H, m), 8,10 (1H, széles s) ppm.

Tömegspektrum csúcsértéke: m/e = 393

(M+ + H).

A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:

(i) 18,0 ml 3-keto-butiraldehid-dimetil-acetál 75 ml abszolút etanollal készített oldatához keverés közben, 30 perc alatt, részletekben 2,84 g nátrium-bórhidridet adunk, miközben az elegy hőmérsékletét vízhűtéssel 20 °C és 25 °C közötti értéken tartjuk. Az elegyet további 2 órán át szobahőmérsékleten keveriük, majd telített vizes ammónium-klorid oldatba öntjük. A kapott elegyet háromszor 100 ml éterrel extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, 50 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, és az oldószert lepároljuk. Sárga, olajos anyagként 1,1-dimetoxi-Z-propanolt kapunk ("A” vegyület).

NMR-spektrum vonalai (90 MHz): 1,20 (3H. d, J - 6Hz), 2,30 (1H, széles s), 3,42 (3H, s), 3,47 " ' ' 08 UH, a, J = 6Hz) ppm.

lidrid 25 ml DMPU-val iához keverés közben, arfon atmoszférában 3,75 g "A" vegyület 2 ml )MPU-val készített oldatát csepegtetjük. Az elegyet 30 percig 50 °C-on tartjuk, majd 10 °C-rf hűtjuk, és 3,7 ml butil-bromidot adunk hozzá Az elegyet éjszakán át keverjük, majd 100 ml víz zel hígítjuk, és háromszor 50 ml éterrel extrahál juk. Az extraktumokat egyesítjük, 50 ml vízzel é*

10

J5

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

50 ml vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, és az oldószert lepároljuk. A maradékot gyorskromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 10 térfogat% etil-acetátot tartalmazó hexánt használunk. 1,8 g átlátszó. olajos l,l-dimetoxi-2-butoxi-propánt ("B" vegyület) kapunk.

HMR-spektrum vonalai (90 MHz): 0,8-1,8 (10H, m), 3,50 (9H, m), 4,15 (1H, 4 J«5Hz) ppm.

(iii) A 4. példa fii) és (iii) pontjaiban leírtak szerint járunk el, de l,l-oimetoxi-2-butoxi-propánból ("B" vegyület) indulunk ki. Az átlátszó, olajos 4(Z)-6-([2,4,5-ciszJ-4-/o-metoxi-fenil/-2- -/l-butoxi-etil/-l,3-dioxan-5-il)-hexénkarbonsavat 49%-os hozammal kapjuk.

NMR-spektrum vonalai: 0,91 (3H, m), 1,28 (3H, t, J = 6Hz), 1,35 (2H, m), 1,57 (3H, m), 1,85 (1H, m), 2,36 (5H, m), 3,58 (3H, m), 3,80 (3H, s), 3,93 (1H, dm, J = llHz), 4,09 (1H, széles d J - UHz), 4,73 (0,5H, d, J - 3Hz), 4,85 (0,5Hz, d J = 3Hz), 5,29 (3H, m), 6,84 (ÍH, d, J = 7Hz),

6,97 (ÍH, t, J = 7Hz), 7,24 UH, széles t,J = 7Hz),

1,42 (1H, m) ppm.

Tömegspektrum csúcsértéke: m/e * 406

(M + ).

9. példa

A 6. példában leírtak szerint járunk el, de ( —V4(Z)-6-([2,4,5-ciszl-2-/l-metil-l-fenoxi-etil/-4-/o-metoxi-renil/-l,3-dioxan-5-il)-hexénkarbonsavból ("A" vegyület) indulunk ki. Színtelen olajként ( — )-4(Z)-6-([2,4)5-cisz]-4-/o-hidroxi-fenil/-2-/l-metil-l-fenoxi-etil/-l,3-dioxan-5-in-hexénkarbonsavat kapunk 64%-os hozammal. A termék NMR-spektruma megegyezik a 6. példa szerint kapott racém vegyületével. Tömegspektrum csúcsértéke: m/e* 427 (M+ + H).

[ajo = —129,9° (c = 0,85%, metanolban).

Az "A" vegyületet a következőképpen állítjuk elő:

(i) 6,44 g (3-karboxi-propil)-trifenil-foszfónium-bromid és 2,24 g (— )-(2,3-transz)-tetrahidro-5-hidroxi-3-(hirdroxi-metil)-2-(o-metoxi-fenil)-furán ("B" vegyület) 75 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített elegyéhez keverés és iéghűtés közben, argon atmoszférában 4,48 g szilárd kálium-terc-butoxidot adunk. Az elegyet 15 percig 4 °C-on, majd 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, ezután 150 ml jeges vízbe öntjük. Az elegyet a semleges anyag főtömegének eltávolítása céljából kétszer 50 ml éterrel mossuk. A vizes fázist 1 N vizes sósavoldattal pH = 4 értékre savanyítjuk, és 100 ml, majd kétszer 50 ml éterrel extranáljuk. Az extraktumokat egyesítjük, kétszer 50 ml vízzel és kétszer 50 nu telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot gyorskromatografálással tisztítjuk, eluáló-1 szerként 80:20:1 térfogatarányú éter:hexán:ecetsav elegyet használunk. 2,76 g színtelen, oltyos (— )-eritro-4(Z)-8-hidroxi-7-(nidroxi-meti])-8- -(o-metoxi-fefiÜ)«4-pkténkarbonsavat ("C" vegyület) kapunk; [o]20d ■ —68,3° (c* 1,1%, me-